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2019 Fiscal Year Annual Research Report

脂肪酸代謝から解き明かす骨髄由来免疫抑制細胞の制御メカニズムとがん治療への応用

Research Project

Project/Area Number 19H04049
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

立花 雅史  大阪大学, 薬学研究科, 特任准教授(常勤) (80513449)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 原田 和生  大阪大学, 医学系研究科, 特任准教授(常勤) (50397741) [Withdrawn]
小山 正平  大阪大学, 医学系研究科, 特任助教 (80767559)
Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
KeywordsMDSC / パルミチン酸 / がん免疫
Outline of Annual Research Achievements

これまでの検討により、パルミチン酸によるMDSC分化阻害にはTLR (Toll-like receptor)2あるいはFAT (fatty acid translocase; CD36)が重要である可能性を見出している。また、TLR2リガンドを用いた検討により、TLR2を介したMDSC/DC分化制御作用はパルミチン酸特異的である可能性を示唆する知見を得た。
パルミチン酸あるいはステアリン酸添加によって変動する遺伝子発現プロファイルについてRNA-seq解析を実施した結果、いずれの脂肪酸添加においてもほぼ同様の遺伝子発現プロファイル変動を示すことが明らかになった。その中でも、いつくかの遺伝子がパルミチン酸添加により特異的に変動していたことから、これらをMDSC分化に重要な候補因子としてさらなる絞り込みを行っていく。また、パルミチン酸添加後の細胞内の各種代謝産物量について解析を試みたところ、2種類のパルミチン酸代謝物が特徴的な変動を示すことを見出した。得られた候補因子・パスウェイについて、阻害剤などを用いた検討を行い、MDSCの分化に対して負に働く候補因子の同定を行う。
パルミチン酸飼料の摂食によって、in vitroと同様に担がんマウスにおいてもMDSCの減少とDCの増加が起こることを見出している。そこで、MDSCやDCの活性化状態の評価に加えて、T細胞やNK細胞などの数と活性化状態についてもフローサイトメーターを用いて解析する。また、CD36 KOマウスにB16-F10がん細胞を移植し、パルミチン酸飼料を摂食させることで、その抗腫瘍効果におけるCD36の重要性、すなわち脂肪酸取り込み過程の重要性を明らかにする。さらに、抗PD-1抗体治療に抵抗性があるB16-F10担がんマウスに抗PD-1抗体を腹腔内投与し、パルミチン酸飼料摂食との併用効果について評価する。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

これまでの検討により、パルミチン酸によるMDSC分化阻害にはTLR2が重要である可能性を見出している。そこで、TLR2ノックアウト(KO)マウス骨髄細胞からMDSCを分化誘導し、パルミチン酸を添加したところ、TLR2 KOマウスではパルミチン酸によるMDSC分化阻害効果が減弱する可能性を見出した。また、TLR2リガンドであるリポタイコ酸やPam3CSK4をMDSC分化誘導系に添加したところ、MDSC分化阻害効果は認められなかったことから、TLR2を介したMDSC/DC分化制御作用はパルミチン酸特異的である可能性が示唆された。
パルミチン酸あるいはステアリン酸添加によって変動する遺伝子発現プロファイルについてRNA-seq解析を実施した。その結果、パルミチン酸あるいはステアリン酸添加により、ほぼ同様の遺伝子発現プロファイル変動を示すことが明らかになった。その中でも、いつくかの遺伝子がパルミチン酸添加により特異的に変動していたことから、MDSC分化に重要な候補因子として現在解析を進めている。
また、細胞質内に取り込まれた飽和脂肪酸はリン脂質やセラミドの合成に利用されることから、パルミチン酸添加後の各種代謝産物量について解析を試みたところ、2種類のパルミチン酸代謝物が特徴的な変動を示すことを見出した。

Strategy for Future Research Activity

RNA-seq解析から絞り込んだ候補因子について、がん患者のゲノム・エピゲノム・トランスクリプトーム情報が包括されているTCGA (The Cancer Genome Atlas)を用い、候補因子の臨床における重要性を精査しつつ、さらなる絞り込みを行っていく。得られた候補因子・パスウェイについて、阻害剤などを用いた検討を行い、MDSCの分化に対して負に働く候補因子の同定を行う。
脂肪酸取り込みトランスポーターとして知られているCD36の阻害剤であるSulfosuccinimidyl oleate (SSO)を用いた検討により、脂肪酸の取り込み過程が必須であることを見出している。そこで、CD36 KOマウスを用い、MDSCを分化誘導しパルミチン酸の作用が認められるかを明らかにする。また、CD36 KOマウスにB16-F10がん細胞を移植し、パルミチン酸飼料を摂食させることで、その抗腫瘍効果におけるCD36の重要性、すなわち脂肪酸取り込み過程の重要性を明らかにする。
パルミチン酸飼料の摂食によって、in vitroと同様に担がんマウスにおいてもMDSCの減少とDCの増加が起こることを見出している。そこで、MDSCやDCの活性化状態の評価に加えて、T細胞やNK細胞などの数と活性化状態についてもフローサイトメーターを用いて解析する。
抗PD-1抗体治療に抵抗性があるB16-F10担がんマウスに抗PD-1抗体を腹腔内投与し、パルミチン酸飼料摂食との併用効果について評価する。また、別のがん細胞を用いた検討も行い、パルミチン酸飼料摂食による抗腫瘍効果が普遍的なものであるかを明らかにする。

  • Research Products

    (13 results)

All 2020 2019 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (10 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Valproic acid attenuates CCR2-dependent tumor infiltration of monocytic myeloid-derived suppressor cells, limiting tumor progression2020

    • Author(s)
      Xie Zhiqi、Ikegami Tamami、Ago Yukio、Okada Naoki、Tachibana Masashi
    • Journal Title

      OncoImmunology

      Volume: 9 Pages: 1734268~1734268

    • DOI

      10.1080/2162402X.2020.1734268

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] パルミチン酸による骨髄由来免疫抑制細胞分化制御とがん治療への応用2020

    • Author(s)
      立花雅史
    • Journal Title

      Medical Science Digest

      Volume: 46 Pages: 40-41

  • [Presentation] IL-10/IL-17A欠損腸炎モデルにおける骨髄由来免疫抑制細胞と一酸化窒素の機能解析2020

    • Author(s)
      立花雅史,渡邊伸昌,幸田裕造,大屋有佳子,神沼修,形山和史,范子非,櫻井文教,川端健二,廣井隆親,水口裕之
    • Organizer
      日本薬学会第140年会
  • [Presentation] バルプロ酸による腫瘍内単球様骨髄由来免疫抑制細胞の減少と抗PD-1抗体療法の有効性向上2020

    • Author(s)
      謝智奇、池上珠未、吾郷由希夫、岡田直貴、立花雅史
    • Organizer
      日本薬学会第140年会
  • [Presentation] うつ病における骨髄由来免疫抑制細胞の寄与に関する解析2020

    • Author(s)
      池上珠未, 吾郷由希夫, 塚田信司, 谷林耕平, 岡田直貴, 立花雅史
    • Organizer
      日本薬学会第140年会
  • [Presentation] G-CSF刺激を与えた骨髄由来免疫抑制細胞における免疫抑制能増強メカニズムの解析2020

    • Author(s)
      川崎太寛、奥崎大介、岡田直貴、立花雅史
    • Organizer
      日本薬学会第140年会
  • [Presentation] パルミチン酸によるToll-like receptor 2を介した骨髄由来免疫抑制細胞の分化阻害2020

    • Author(s)
      周浩洋、謝智奇、川崎太寛、岡田直貴、立花雅史
    • Organizer
      日本薬学会第140年会
  • [Presentation] 担がん病態におけるバルプロ酸の免疫機能修飾についての検討2019

    • Author(s)
      謝智奇、池上珠未、吾郷由希夫、岡田直貴、立花雅史
    • Organizer
      第26回日本免疫毒性学会学術年会
  • [Presentation] 骨髄系細胞によるがん随伴うつ発症に関する解析2019

    • Author(s)
      池上珠未, 吾郷由希夫, 塚田信司, 谷林耕平, 岡田直貴, 立花雅史
    • Organizer
      第3回がんと代謝研究会・若手の会
  • [Presentation] Inhibition of myeloid-derived suppressor cell differentiation by palmitic acid2019

    • Author(s)
      Masashi Tachibana, Koji Kobiyama, Ken J. Ishii, Shizuo Akira, Fuminori Sakurai
    • Organizer
      第48回日本免疫学会学術集会
  • [Presentation] Valproic acid attenuates myeloid-derived suppressor cells and enhances anti-PD-1 therapy response2019

    • Author(s)
      Zhiqi Xie, Tamami Ikegami, Naoki Okada, and Masashi Tachibana
    • Organizer
      第48回日本免疫学会学術集会
  • [Presentation] Contribution of myeloid-derived suppressor cells to onset of cancer-induced depression2019

    • Author(s)
      Tamami Ikegami, Naoki Okada, Masashi Tachibana
    • Organizer
      第48回日本免疫学会学術集会
  • [Remarks] 大阪大学大学院薬学研究科 ワクチン・免疫制御学プロジェクト

    • URL

      https://vacreg.wixsite.com/vaccine-regulation

URL: 

Published: 2021-12-27  

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