2019 Fiscal Year Annual Research Report
消化管で標的分子を吸着し排泄する経口投与型プラスチック抗体の開発
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19H04450
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| Research Institution | University of Shizuoka |
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Principal Investigator |
小出 裕之 静岡県立大学, 薬学部, 講師 (60729177)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
浅井 知浩 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (00381731)
奥 直人 静岡県立大学, 薬学部, 特任教授 (10167322)
星野 友 九州大学, 工学研究院, 准教授 (40554689)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | ナノ粒子 / 経口投与 / N-Isopropylacrylamide / 分子認識 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、ナノ粒子を構成する機能性モノマーの構造、配合比を変えて表面構造や表面電荷、粒子径の異なるライブラリーを合成し、経口投与後の体内動態を網羅的に解析することで、経口投与後の体内動態制御のための基盤技術を構築することを目的としている。
ナノ粒子は、N-Isopropylacrylamide（NIPAm）を基盤とし、疎水性モノマー、正電荷モノマー、負電荷モノマー、架橋剤などそれぞれの構造式と配合比を変えて合成することで、粒子径が異なる粒子の合成を試みた。その結果、粒子合成時に加える界面活性剤と機能性モノマーの濃度を変えることで、粒子径を50 nmから1μmまで調製することに成功した。本粒子径の制御に関しては、疎水性モノマーや電荷モノマーを用いた場合においても可能であることを明らかにしている。また、放射標識したNIPAmを少量組み、放射標識ナノ粒子を合成し、経口投与から24時間後の体内動態を測定した結果、粒子径を変えることで体内動態が変化することが明らかになった。今後網羅的な解析を行っていく。
ナノ粒子によるインドール吸着に関しては、NIPAm、架橋剤に加え、疎水性モノマーとして、N-tert-Butylacrylamide、2,3,4,5,6, trifluoro Phenylacrylamideを組み合わせて粒子合成することで、インドールを素早く吸着することに成功した。本吸着効果は、疎水性モノマーを1つナノ粒子に組み込むよりも、両疎水性モノマーをナノ粒子に組み込む方が、より高いインドール吸着能力を示すことが明らかになった。また、インドールの構造類似体であるトリプトファン、インドール酢酸、トリプタミン、シアノコバラミンはほとんど吸着しないことが明らかになり、ナノ粒子は、インドールに対して高い選択性を有していることが明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は粒子径の制御に力を入れ、N-Isopropylacrylamide（NIPAm）を基盤とし、疎水性モノマー、正電荷モノマー、負電荷モノマー、架橋剤などそれぞれの構造式と配合比を変えて合成することで、粒子径が異なる粒子の合成を試みた。その結果、粒子合成時に加える界面活性剤と機能性モノマーの濃度を変えることで、粒子径を50 nmから1μmまで調製することに成功した。本粒子径の制御に関しては、疎水性モノマーや電荷モノマーを用いた場合においても可能であることを明らかにしている。また、粒子径を制御したナノ粒子を放射標識し、マウスに経口投与して結果、粒子径によって体内動態が変化することを明らかにした。今後さらなる解析を行い、体内動態の制御技術を構築していく。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度に界面活性剤と機能性モノマーの濃度を最適化することで、様々な粒子径の粒子合成に成功している。本年度は、本粒子の精製技術の構築と経口投与後の体内動態を測定する。精製技術の構築と体内動態測定では、放射標識したN-isopropylacrylamide（NIPAm）を少量組み込むことで放射標識ナノ粒子を合成し、用いる。また疾患治療への応用に関しては、糖尿病治療を試みる。本研究では糖尿病治療薬のボグリボースをモノマー化して粒子に組み込む。ボグリボースは糖の構造類似体であり、小腸内で二糖分解酵素のα-グルコシダーゼを競合阻害することで糖の分解と吸収を抑制する。ボグリボースの高分子化のために、Glycine-linked acryloyl voglibose（G-VOG）を合成し、 NIPAm、架橋剤のN,N’-methylenebis(acrylamide) （Bis）、疎水性モノマーのN-t-Butyl acrylamide（TBAm）とともにラジカル重合反応によりボグリボース含有ナノ粒子（NPs）を合成する。合成したナノ粒子を用いて、α-グルコシダーゼの阻害効率、経口投与された2糖の吸収阻害効果をin vivoで検討し、ナノ粒子の有用性を証明していく。
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[Journal Article] Engineering the Binding Kinetics of Synthetic Polymer Nanoparticles for siRNA Delivery2019
Author(s)
Hiroyuki Koide, Tatsuya Fukuta, Anna Okishima, Saki Ariizumi, Chiaki Kiyokawa, Hiroki Tsuchida, Masahiko Nakamoto, Keiichi Yoshimatsu, Hidenori Ando, Takehisa Dewa, Tomohiro Asai, Naoto Oku, Yu Hoshino, Kenneth J. Shea
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Journal Title
Biomacromolecules
Volume: 20
Pages: 3648-3657
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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