2020 Fiscal Year Annual Research Report
Deciphering Molecular Basis for the Anti-Oxidative Stress Response and Application of the Basis for Disease Prevention and Therapy
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19H05649
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
山本 雅之 東北大学, 医学系研究科, 教授 (50166823)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田口 恵子 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (20466527)
鈴木 隆史 東北大学, 医学系研究科, 講師 (70508308)
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| Project Period (FY) |
2019-06-26 – 2024-03-31
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| Keywords | ストレス応答 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
私たちは常に外界からのストレスに曝されており、それに対する応答は生体の恒常性維持に必須である。酸素、紫外線、大気や食物中の化学物 質などが重要な環 境由来ストレスとなっているが、これらのストレス因子の増加は生体内レドックスバランスの撹乱を招来し、多くの疾患の共 通基盤を形成している。超高齢化社会での健康長寿を実現するためには、生体の酸化ストレス応答機構全容の理解とその制御メカニズムの詳細 な解明が極めて重要である。本研究では、生体の酸化 ストレス応答機構において中心的な役割を果たしているKEAP1-NRF2制御系の機能メカニズムの解明に挑むとともに、ストレス関連疾患の予防・治療に対する同制 御系の貢献を明らかにする。特に、生体がKEAP1を利用して過剰な酸素によるストレスを感知するメカニズムとそのストレス感知が生体防御遺伝子群の発現の変化を惹起するメカニズムの解明に挑戦する。
当該年度は、NRF2活性化を伴う悪性腫瘍についても、周囲の正常細胞でのNRF2を活性化させることで、腫瘍を抑制できることを明らかにした。NRF2は正常細胞をストレスから保護する役割をもつため、NRF2を抑制する治療法に比べて、この治療法では副作用が少なくなると考えられた。この研究成果は、予後不良のがんに対する新しい治療法の開発に結びつくものと期待される。この成果をCancer Research誌に報告した。また、NRF2遺伝子ノックアウトマウスの国際宇宙ステーション（ISS）長期滞在実験を行い、帰還したマウスの詳細な解析を行った結果、宇宙滞在によって様々な臓器でNRF2が活性化していることがわかった。また、宇宙滞在マウスでは各臓器における遺伝子発現や血中代謝物の変化が確認され、その一部はヒトの加齢性変化と同じ変化であることがわかった。本研究成果は、Commun Biol誌に報告した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
計画通り、遺伝子改変動物の作製、構造解析など順調に進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
1.KEAP1-NRF2制御系による酸化ストレス感知メカニズムの解明。 KEAP1による酸化ストレスセンサーの機能解析について、個体レベルの検証を実施し、その生理的重要性を実証する。また、KEAP1システイン残 基の酸化修飾の性状解析を行う。
2. KEAP1-NRF2系の動的な構造・機能連関の解明 クライオ電子顕微鏡法およびX線結晶構造解析によるKEAP1-CUL3複合体の構造解析を行う。また、NMR構造解析によりKEAP1-NRF2系による”閂と 蝶番モデル”を検証する。
3.NRF2活性に対する介入に基づく健康長寿戦略の確立と有効性検証。1)アルツハイマーモデルマウスにNRF2誘導剤を投与してその病態改善効果 を調べる。すでにいくつかのNRF2誘導剤において有効な改善効果が確認されており、更なる検証を進める。 2)関節炎モデルマウスを用いてNRF2誘導剤投与あるいはKEAP1抑制によりその病態改 善効果を調べる。すでに有効な改善効果が確認されており、更なる検証を進める。 3)2型糖尿病モデルラットを用いてNRF2誘導剤投与あるいはKEAP1抑制によりそ の病態改善効果を調べる。4)NRF2活性化がんの治療につながる創薬開発を目指したスクリーニングを行う。 5)宇宙実験によって得られたサンプル(特に、血漿代謝物、腎臓、血液など )についても解析を進める。また、IL6-LucマウスおよびKEAP1ノックダウン(NRF2活性化)IL6-Lucマウスを2023年に予定している国際宇宙ス テーション滞在実験に向けて適合性試験などを行い、打ち上げマウスの準備を進める。
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Research Products
(27 results)
