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2021 Fiscal Year Annual Research Report

Deciphering Molecular Basis for the Anti-Oxidative Stress Response and Application of the Basis for Disease Prevention and Therapy

Research Project

Project/Area Number 19H05649
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

山本 雅之  東北大学, 医学系研究科, 教授 (50166823)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 田口 恵子  東北大学, 医学系研究科, 准教授 (20466527)
鈴木 隆史  東北大学, 医学系研究科, 講師 (70508308)
Project Period (FY) 2019-06-26 – 2024-03-31
Keywordsストレス応答
Outline of Annual Research Achievements

私たちは常に外界からのストレスに曝されており、それに対する応答は生体の恒常性維持に必須である。酸素、紫外線、大気や食物中の化学物質などが重要な環境由来ストレスとなっているが、これらのストレス因子の増加は生体内レドックスバランスの撹乱を招来し、多くの疾患の共通基盤を形成している。超高齢化社会での健康長寿を実現するためには、生体の酸化ストレス応答機構全容の理解とその制御メカニズムの詳細な解明が極めて重要である。本研究では、生体の酸化ストレス応答機構において中心的な役割を果たしているKEAP1-NRF2制御系の機能メカニズムの解明に挑むとともに、ストレス関連疾患の予防・治療に対する同制御系の貢献を明らかにする。特に、生体がKEAP1を利用して過剰な酸素によるストレスを感知するメカニズムとそのストレス感知が生体防御遺伝子群の発現の変化を惹起するメカニズムの解明に挑戦する。
当該年度は、国際宇宙ステーション長期滞在から帰還したマウスの詳細な解析を行った結果、NRF2が宇宙環境における代謝変化に重要な役割を果たしていることが明らかになった。特に、宇宙滞在がリン脂質やコレステロールの濃度を上昇させる一方で、中性脂肪濃度を低下させることが明らかとなった。また、各種組織の遺伝子発現量を調べたところ、それぞれの組織で脂質を調節する遺伝子の発現量が変化していることが明らかになった。本研究成果は、Commun Biol誌に報告した。
また、核磁気共鳴法によりKEAP1とNRF2の2つのモチーフの結合状態を同時に観測することに成功した。KEAP1-NRF2タンパク質間相互作用を阻害する低分子の添加によりNRF2のLatchに相当する結合モチーフがKEAP1から解離することが観測され、Hinge & Latchモデルの証明に成功した。本研究成果は、Commun Biol誌に報告した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

計画通り、遺伝子改変動物の解析および構造解析など順調に進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

1.KEAP1-NRF2制御系による酸化ストレス感知メカニズムの解明。 KEAP1による酸化ストレスセンサーの機能解析について、含セレンタンパク質合成破綻マウスを用いて個体レベルの検証を実施し、その生理的重要性を実証する。
2. KEAP1-NRF2系の動的な構造・機能連関の解明。クライオ電子顕微鏡法およびX線結晶構造解析によるKEAP1-CUL3複合体の構造解析を行う。
3.NRF2活性に対する介入に基づく健康長寿戦略の確立と有効性検証。1)アルツハイマーモデルマウスにNRF2誘導剤を投与してその病態改善効果を調べる。すでにいくつかのNRF2誘導剤において有効な改善効果が確認されており、更なる検証を進める。 2)関節炎モデルマウスを用いてNRF2誘導剤投与あるいはKEAP1抑制によりその病態改善効果を調べる。 3)IL6-LucマウスおよびKEAP1ノックダウン(NRF2活性化)IL6-Lucマウスを2023年に予定している国際宇宙ステーション滞在実験に向けて適合性試験などを行い、打ち上げマウスの準備を進める。

  • Research Products

    (12 results)

All 2022 2021 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (9 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 9 results,  Open Access: 7 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] Fred Hutchinson Cancer Center(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      Fred Hutchinson Cancer Center
  • [Int'l Joint Research] University of Dundee(英国)

    • Country Name
      UNITED KINGDOM
    • Counterpart Institution
      University of Dundee
  • [Journal Article] AHR and NRF2 in Skin Homeostasis and Atopic Dermatitis2022

    • Author(s)
      Edamitsu Tomohiro、Taguchi Keiko、Okuyama Ryuhei、Yamamoto Masayuki
    • Journal Title

      Antioxidants

      Volume: 11 Pages: 227~227

    • DOI

      10.3390/antiox11020227

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Multifaceted Roles of the KEAP1-NRF2 System in Cancer and Inflammatory Disease Milieu2022

    • Author(s)
      Panda Harit、Wen Huaichun、Suzuki Mikiko、Yamamoto Masayuki
    • Journal Title

      Antioxidants

      Volume: 11 Pages: 538~538

    • DOI

      10.3390/antiox11030538

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Gene expression changes related to bone mineralization, blood pressure and lipid metabolism in mouse kidneys after space travel2022

    • Author(s)
      Suzuki Norio、Iwamura Yuma、Nakai Taku、Kato Koichiro、Otsuki Akihito、Uruno Akira、Saigusa Daisuke、Taguchi Keiko、Suzuki Mikiko、Shimizu Ritsuko、Yumoto Akane、Okada Risa、Shirakawa Masaki、Shiba Dai、Takahashi Satoru、Suzuki Takafumi、Yamamoto Masayuki
    • Journal Title

      Kidney International

      Volume: 101 Pages: 92~105

    • DOI

      10.1016/j.kint.2021.09.031

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Esterification promotes the intracellular accumulation of roxadustat, an activator of hypoxia-inducible factors, to extend its effective duration2022

    • Author(s)
      Nakai Taku、Saigusa Daisuke、Iwamura Yuma、Matsumoto Yotaro、Umeda Keiko、Kato Koichiro、Yamaki Hayato、Tomioka Yoshihisa、Hirano Ikuo、Koshiba Seizo、Yamamoto Masayuki、Suzuki Norio
    • Journal Title

      Biochemical Pharmacology

      Volume: 197 Pages: 114939~114939

    • DOI

      10.1016/j.bcp.2022.114939

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Target Gene Diversity of the Nrf1-MafG Transcription Factor Revealed by a Tethered Heterodimer2022

    • Author(s)
      Katsuoka Fumiki、Otsuki Akihito、Hatanaka Nozomi、Okuyama Haruna、Yamamoto Masayuki
    • Journal Title

      Molecular and Cellular Biology

      Volume: 42 Pages: e00520

    • DOI

      10.1128/mcb.00520-21

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The isoquinoline PRL-295 increases the thermostability of Keap1 and disrupts its interaction with Nrf22022

    • Author(s)
      Dayalan Naidu S、Suzuki T、Dikovskaya D、Knatko EV、Higgins M、Sato M、Novak M、Villegas JA、Moore TW、Yamamoto M、Dinkova-Kostova AT.
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 25 Pages: 103703~103703

    • DOI

      10.1016/j.isci.2021.103703

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Distinct Regulations of HO-1 Gene Expression for Stress Response and Substrate Induction2021

    • Author(s)
      Zhang Anqi、Suzuki Takafumi、Adachi Saki、Naganuma Eriko、Suzuki Norio、Hosoya Tomonori、Itoh Ken、Sporn Michael B.、Yamamoto Masayuki
    • Journal Title

      Molecular and Cellular Biology

      Volume: 41 Pages: e00236-21

    • DOI

      10.1128/MCB.00236-21

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Identification of Dominant Transcripts in Oxidative Stress Response by a Full-Length Transcriptome Analysis2021

    • Author(s)
      Otsuki Akihito、Okamura Yasunobu、Aoki Yuichi、Ishida Noriko、Kumada Kazuki、Minegishi Naoko、Katsuoka Fumiki、Kinoshita Kengo、Yamamoto Masayuki
    • Journal Title

      Molecular and Cellular Biology

      Volume: 41 Pages: e00472-20

    • DOI

      10.1128/MCB.00472-20

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Nrf2 plays a critical role in the metabolic response during and after spaceflight2021

    • Author(s)
      Uruno A、Saigusa D、Suzuki T、Yumoto A、Nakamura T、Matsukawa N、Yamazaki T、Saito R、Taguchi K、Suzuki M、Suzuki N、Otsuki A、Katsuoka F、Hishinuma E、Okada R、Koshiba S、Tomioka Y、Shimizu R、Shirakawa M、Kensler TW.、Shiba D、Yamamoto M
    • Journal Title

      Communications Biology

      Volume: 4 Pages: 1381

    • DOI

      10.1038/s42003-021-02904-6

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Remarks] 東北大学大学院医学系研究科医化学分野

    • URL

      http://www.dmbc.med.tohoku.ac.jp/official/index.html

URL: 

Published: 2022-12-28  

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