病原性免疫記憶の成立機構の解明-難治性炎症疾患の病態の理解へ-

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19H05650
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 中山 俊憲 千葉大学, その他部局等, 学長
• Project Period (FY): 2019 – 2023
• Keywords: アレルギー・ぜんそく / 病原性免疫記憶 / 組織常在性記憶CD4T細胞 / iBALT

Outline of Annual Research Achievements

(1) Pathogenic Th2細胞へ分化する分子機構を明らかにする過程で、Th2細胞の中にグランザイムを発現する亜集団を同定した。Th2細胞へのIL-4刺激はUSP7を発現させ、USP7がSTAT3のリン酸化を亢進することでグランザイムを発現誘導する。そして、グランザイムは他のTh2細胞の膜表面に発現するPAR1を切断することにより、IL-5やIL-13を高産生するPathogenic Th2細胞へと分化させることがわかった。USP7やグランザイム欠損マウスではアレルギー性気道炎症反応が減弱した。さらに好酸球生副鼻腔炎患者の鼻ポリープ内においても、PAR1+またはグランザイム+Th2細胞が共局在していたことから、USP7-STAT3-グランザイム-PAR1経路が難治性アレルギー性疾患の治療標的となりうることを明らかにした(Kumagai J., PNAS, 2023)。
(2) 好酸球性食道炎(EoE ; Eosinophilic esophagitis)に伴って生じる食道組織線維化にPathogenic記憶Th2細胞が関与するのか明らかに目的で、食道線維化を伴うEoEのマウスモデルとEoE患者の食道組織の解析を行なった。EoEマウスモデルの解析から、マウス食道組織内にアンフィレグリン産生を行うPathogenic記憶Th2細胞を同定し、このアンフィレグリンが食道組織線維化に関与することを明らかにした。またトランスクリプトームと組織学的解析から、EoE患者の食道内にアンフィレグリン産生Pathogenic記憶Th2細胞の存在が明らかとなった。この食道内における数は臨床症状と相関することから、アンフィレグリン産生Pathogenic記憶Th2細胞がEoEに伴う線維化の治療として新たな標的となることがわかった(Kaneko T., JACI Global, Revised)。

Research Progress Status

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research]
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: La Jolla Institutes for Immunology/University of California San Diego
• [Journal Article] Pathogenic helper T cells as the novel therapeutic targets for immune-mediated intractable diseases. (2023)
  • Author(s): Onodera, A., Kokubo, K., Okano, M., Onoue, M., Kiuchi, M., Iwamura, C., Iinuma, T., Kimura, M. Y., Ebihara, N., Hanazawa, T., Nakayama, T., and Hirahara, K.
  • Journal Title: Pharmacology&Therapeutics Volume: 247 Pages: 108445
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2023.108445
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] CD69 imposes tumor-specific CD8+ T-cell fate in tumor-draining lymph nodes. (2023)
  • Author(s): Koyama-Nasu, R., Kimura, M. Y., Kiuchi, M., Aoki, A., Wang, Y., Mita, Y., Hasegawa, I., Endo, Y., Onodera, A., Hirahara, K., Motohashi, S., and Nakayama, T.
  • Journal Title: Cancer Immunology Research Volume: 11 Issue: 8 Pages: 1085-1099
  • DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-22-0406
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Weight loss improves inflammation by T helper 17 cells in an obese patient with psoriasis at high risk for cardiovascular events. (2023)
  • Author(s): Maezawa, Y., Endo, Y., Kono, S., Ohno, T., Nakamura, Y., Teramoto, N., Yamaguchi, A., Aono, K., Minamizuka, T., Kato, H., Ishikawa, T., Koshizaka, M., Takemoto, M., Nakayama, T., and Yokote, K.
  • Journal Title: Journal Diabetes Investigation Volume: 14 Issue: 9 Pages: 1136-1139
  • DOI: 10.1111/jdi.14037
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 1-Oleoyl-lysophosphatidylethanolamine stimulates RORgt activity in TH17 cells. (2023)
  • Author(s): Endo, Y., Kanno, T., Nakajima, T., Ikeda, K., Taketomi, Y., Yokoyama, S., Sasamoto, S., Asou, H. K., Miyako, K., Hasegawa, Y., Kawashima, Y., Ohara, O., Murakami, M., and Nakayama, T.
  • Journal Title: Science Immunology Volume: 8 Issue: 86 Pages: eadd4346
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.add4346
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Microbial ligand-independent regulation of lymphopoiesis by NOD1. (2023)
  • Author(s): Iwamura, C., Ohnuki, H., Flomerfelt, F. A., Zheng, L., Carletti, A., Wakashin, H., Mikami, Y., Brooks, S. R., Kanno, Y., Gress, R. E., Tosato, G., Nakayama, T., O' Shea, J. J., Sher, A., and Jankovic, D.
  • Journal Title: Nature Immunology Volume: 24 Issue: 12 Pages: 2080-2090
  • DOI: 10.1038/s41590-023-01668-x
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The USP7-STAT3-granzyme-Par-1 axis regulates allergic inflammation by promoting differentiation of IL-5-producing Th2 cells. (2023)
  • Author(s): Kumagai, J., Kiuchi, M., Kokubo, K., Yagyu, H., Nemoto, M., Tsuji, K., Nagahata, K., Sasaki, A., Hishiya, T., Onoue, M., Shinmi, R., Sonobe, Y., Iinuma, T., Yonekura, S., Shinga, J., Hanazawa, T., Koseki, H., Nakayama, T., and Yokote, K., and Hirahara, K.
  • Journal Title: Proceeding of the National Academy of Sciences of the United States of America Volume: 120 Issue: 49 Pages: e2302903120
  • DOI: 10.1073/pnas.2302903120
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Inducible disruption of Tet genes results in myeloid malignancy, readthrough transcription, and a heterochromatin-to-euchromatin switch. (2023)
  • Author(s): Yuita, H., López-Moyado, I. F., Jeong, H., Cheng, A. X., Scott-Browne, J., An, J., Nakayama, T., Onodera, A., Ko, M., Rao, A.
  • Journal Title: Proceeding of the National Academy of Sciences of the United States of America Volume: 120 Issue: 6 Pages: e2214824120
  • DOI: 10.1073/pnas.2214824120
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Switching mechanism from AR to EGFR signaling via 3-0-sulfated heparan sulfate in castration-resistant prostate cancer (2023)
  • Author(s): Hayato Ota, Hirokazu Sato, Shuji Mizumoto, Ken Wakai, Kei Yoneda, Kazuo Yamamoto, Hayao Nakanishi, Jun-Ichiro Ikeda, Shinichi Sakamoto, Tomohiko Ichikawa, Shuhei Yamada, Satoru Takahashi, Yuzuru Ikehara, Shoko Nishihara
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 13 Pages: 11618
  • DOI: 10.1038/s41598-023-38746-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] アレルギー性結膜炎における目のかゆみのメカニズム (2023)
  • Author(s): 尾上美樹、岡野美樹子、木内政宏、海老原伸行、中山俊憲、平原潔
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー科 Volume: 80 Issue: 2 Pages: 238-244
• [Journal Article] 第14章 アレルギーと寄生虫に対する免疫応答 (2023)
  • Author(s): 中山俊憲、小野寺淳
  • Journal Title: エッセンシャル免疫学 第4版 Pages: 399-426
• [Presentation] 組織荷電の制御で拓く、新たな疾患理解と診断・治療技術 (2023)
  • Author(s): 池原 譲
  • Organizer: 第112回日本病理学会総会 シンポジウム1
• [Presentation] Developing diagnostic techniques by the control of tissue charge using the plasma technologies (2023)
  • Author(s): Yuzuru Ikehara
  • Organizer: 14th EU-Japan Joint Symposium on Plasma Processing (JSPP-14)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] The feasibility of using ions and charges in the medical field (2023)
  • Author(s): Sanae Ikehara, Ken Wakai, Shinsuke Akita, Takashi Yamaguchi, Kazuhiko Azuma, Syota Ohki, Nobuyuki Mitsukawa, Hajime Sakakita, Komei Baba, Yuzuru Ikehara
  • Organizer: Global Plasma Forum in Aomori
• [Remarks]
  • URL: https://www.m.chiba-u.jp/dept/meneki/