骨格筋でのコレステロール合成阻害が導く新たなコレステロール代謝機構

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19J00407
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 水之江 雄平 筑波大学, 医学医療系, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2019-04-25 – 2022-03-31
• Keywords: 骨格筋 / 横紋筋融解症 / コレステロール代謝

Outline of Annual Research Achievements

高コレステロール血症治療薬であるスタチンはコレステロール合成の律速酵素であるHMGCoA還元酵素(HMGCR)の阻害剤であり、非常に有効な治療薬である。しかしながら、副作用として筋委縮や横紋筋融解症があり、その詳しい発症メカニズムは未だに明らかとなっていない。スタチンによる横紋筋融解症モデルとしてHMGCR骨格筋特異的ノックアウトマウスを作製した。その結果、骨格筋でのHMGCR低下は横紋筋融解症用の所見を示すことを明らかとしている(Osaki BBRC 2015）。そこで、本研究課題ではHMGCRノックアウトマウスが横紋筋融解症様症状を呈する原因を解明することを目的とし解析を行った。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度はHMGCRノックアウトマウスが横紋筋融解症を呈する原因を解明するために、時期特異的・骨格筋特異的HMGCRノックアウトマウスを導入した。薬剤を継時的に投与すると骨格筋特異的にHMGCRの発現を低下させることができ、またHMGCRの発現低下と相関して骨格筋の壊死が観察された。

Strategy for Future Research Activity

今後の研究方針として、時期特異的・骨格筋特異的HMGCRノックアウトマウスを用いて、HMGCRの発現低下が骨格筋の壊死を引き起こす詳細なメカニズム解明を行う。さらにはこのマウスを用いて、HMGCRの発現低下により骨格筋のコレステロール代謝がどのように変化するかを解析し、骨格筋異常との関連を探索する。