Development of Diastereoselective Novel Dimerization Reaction for Efficinet Assembly of Lomaiviticins

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19J00725
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 藤野 遥 京都大学, 工学研究科, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2019-04-25 – 2022-03-31
• Keywords: 核酸系天然物 / 生物活性天然物 / 多糖天然物 / 2-デオキシグリコシル化 / 構造活性相関研究

Outline of Annual Research Achievements

今年度、私は、第一に、前例の乏しい炭素-酸素二重結合(C=O)結合への分子間ラジカル付加による炭素-炭素(C-C)結合形成反応を用いた、高酸化度核酸系天然物ヒキジマイシンの全合成を達成した。私は、Et3Bがラジカル開始剤およびLewis酸双方としての性質を併せ持つことに着目し、異なる2種の6炭糖由来のa-アルコキシアシルテルリドと脂肪族アルデヒドの組み合わせに対して、空気存在下、Et3Bを作用させることで、生じる不安定なオキシルラジカル中間体をホウ素原子で捕捉し安定化されたホウ素アルコキシドに導くことで、ヒキジマイシンのC1-C11主骨格と完全に一致する10連続不斉中心を有する第2級アルコールを、高立体選択的に1工程で得た。その後の9工程の変換により、全合成を達成した。この結果は、先に実現した反応形式が、ヒキジマイシンを始めとする様々な高酸化度天然物の迅速な収束的全合成に適用可能であることを実証する、極めて画期的な研究成果である。次いで私は第二に、オリゴ糖天然物エベルニノマイシンの合成研究に着手した。エベルニノマイシンは、幅広い抗菌スペクトルを示す、複数個の2’-デオキシ糖ユニットを含むオリゴ糖天然物である。その複雑な化学構造由ゆえ、その全合成例はこれまでに長大な工程数を要する1例のみにとどまる。そこで私は、本化合物の新規革新的全合成研究に着手した。とりわけ本化合物の右側ユニットは、特徴的なオルトエステルおよび1,1’ジサッカリド結合を含むことから、まずこの右側ユニット(4糖構造)の合成研究を開始した。その結果、本年度は、鍵反応であるグリコシコル化反応の前駆体である4つの単糖ユニットの合成に成功した。本研究成果は、生物活性天然物にとどまらず、機能性有機分子を含めた様々な分子の合成に適用できるため、精密有機合成化学を刷新する革新的な方法論となる。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究は、高度に極性官能基化された生物活性天然物の効率的かつ普遍的な化学的合成法の確立を目的とし、その最終目的化合物として、2量化天然物ロマイビチシンAを設定している。ロマイビチシンAは、ナフトキノン構造と2-デオキシ糖を有する。本合成研究において、高反応性オキシルラジカルを用いた種々のナフトキノン誘導体の網羅的な合成法の確立が、第一の目標である。初年度である今年度は、オキシルラジカルの反応性を把握し、その精密有機合成化学上の有用性を実証すべく、オキシルラジカル中間体を与える炭素-酸素二重結合への分子間ラジカル付加を鍵とする、核酸系天然物ヒキジマイシンの全合成を計画し、実際に達成した。本反応形式は、オキシルラジカル中間体の高反応性ゆえ、所望の反応経路への制御が困難であるが、反応最適化の結果、高収率、高化学・立体選択的に鍵中間体を与える条件を見出した。続いて、数工程の精密変換により、全合成を達成した。第二に、ロマイビチシンAの全合成に先立ち、立体制御が困難とされている2-デオキシ糖の普遍性の高い立体選択的グリコシル化条件を見出すべく、より簡素な化学構造を有する新たな2-デオキシ多糖天然物の合成研究に着手した。その結果本年度は、2-デオキシ糖を含む各単糖構造の合成に成功した。以上の結果から、本年度の研究は概ね順調に進行していると言える。

Strategy for Future Research Activity

まず第一に、モデルの2-デオキシ多糖天然物である、エベルニノマイシンの全合成に向けて、その特徴的な部分構造である、2種の2-デオキシ糖間の1,1'-ジサッカリド結合の立体選択形成条件の確立を目指す。第二に、同じくその特徴的な部分構造である、オルトエステルで連結された2糖構造の効率的な合成法を確立する。以上で確立した条件を元に、エベルニノマイシンの全合成を達成する。その後、ロマイビチシンAの全合成研究に際して鍵となる、高反応性オキシルラジカルを用いた新規ナフトキノン合成法の確立を目指す。これらの結果から、2-デオキシ糖による立体選択的なグリコシル化を含めたロマイビチシンAの全合成が可能となる。全合成達成後、構造活性相関研究に移行する。すなわち、種々の置換基を有するナフトキノン誘導体および2-デオキシ糖を用いたロマイビチシンAの人工誘導体群を網羅的に合成し、化合物ライブラリーを合成する。得た化合物ライブラリーに対して、生物活性評価を行い、構造活性相関に関する知見を得る。