2019 Fiscal Year Annual Research Report
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19J00952
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
橋本 倫拓 九州大学, 医学研究院, 特別研究員(PD)
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| Project Period (FY) |
2019-04-25 – 2022-03-31
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| Keywords | 造血幹細胞 / ミトコンドリア / 代謝 / オートファジー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
造血幹細胞は全ての血液細胞の元となる細胞である。造血幹細胞の特徴は自己複製により自己を維持すること、または分化分裂により造血系を支えることである。近年、造血幹細胞の自己複製能力がミトコンドリアの状態により左右されることが報告されてきている。ミトコンドリアの品質管理、機能の維持がオートファジーによりなされていることも報告されてきている。本年度の研究では、オートファジーが造血幹細胞のミトコンドリアの制御、品質の維持にどのように寄与しているのか詳細な解析を行った。
まず、オートファジーがマウスの成長過程によって造血幹細胞の与える影響が異なるのかオートファジー関連遺伝子（Atg7)KOマウスにて解析を行った。Atg7KOでは新生児期では総骨髄細胞数、HSCsの数にWt, KO間で差がないがAtg7KOでは加齢とともに細胞数の減少が誘導されている。ミトコンドリアの機能の評価としてはミトコンドリアの活性を示す膜電位、ミトコンドリアの機能に障害がないのかを示すミトコンドリア内でのROSの産生を解析した。膜電位、ROSの産生ともに新生児期の造血幹細胞ではWT、KOの間で差がなく、４週、８週齢と週齢を経るとともにAtg7KOの影響が現れる。また、cell cycleの状態を確認するとAtg7KOの造血幹細胞では８週齢に到達しても静止期に移行できずにcell cycleが亢進していることが明らかになった。つまり持続的なcell cycleの亢進がAtg7KOにおけるHSCsの減少に寄与していることが示唆される。さらにAtg7KOの影響がどのようにHSCsの枯渇を誘導しうるのか造血幹細胞移植を用い解析を行ったところ、Atg7KOではHSCsがcell cycleを亢進しなければならない骨髄環境を作り出すことで、過度な細胞分裂をHSCsに誘導し続け、HSCsの枯渇を誘導している可能性が示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初予定していた研究計画よりも効率よく研究を進めることができ、前年度までの内容を論文にまとめ現在投稿中であるため。
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| Strategy for Future Research Activity |
前年度までの研究で、オートファジーによる造血幹細胞のミトコンドリア制御の機構の一端が解明できた。前年度のオートファジーによるミトコンドリアの制御機構の内容で、新生児期、成体マウスの造血幹細胞では別のミトコンドリアの制御機構、代謝が行われていることが示唆された。今後は新生児期、成体マウスのミトコンドリアの代謝制御機構に焦点を当て解析を行い、機構の解明を行う。マウス新生児期の造血幹細胞はヒト臍帯血中の造血幹細胞と表現系に相同性があると示唆する論文もあり、マウス新生児期造血幹細胞を代謝特性を理解することで、ヒト臍帯血造血幹細胞移植の効率化に寄与したい。
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