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2020 Fiscal Year Annual Research Report

Analyzing the mechanism of X chromosome reactivation to generate iPSCs for regenerative medicine

Research Project

Project/Area Number 19J11416
Research InstitutionUniversity of Tsukuba

Principal Investigator

相澤 志穂  筑波大学, 人間総合科学研究科, 特別研究員(DC2)

Project Period (FY) 2019-04-25 – 2021-03-31
Keywords再生医療 / iPS細胞 / X染色体 / エピジェネティクス / KDM1A
Outline of Annual Research Achievements

昨年はXCR 開始領域の同定まで行った。この領域では、不活性化型アレルにおいても比較的オープンなクロマチン構造を取ることから、XCR はこの領域に転写因子が直接結合することにより引き起こされると考え、ChIP-Atlasというデータベースを用いて、この領域に結合する転写因子を確認し、6 つの XCR 誘導候補因子を得た。候補因子を shRNAによりノックダウンしながらXCRを誘導し、3つの遺伝子Nelfa, Otx2, Kdm1aをKDすることでXCRの開始が促進することを明らかにした。なお、これら因子の KD は XCR を促進するものの、多能性マーカー遺伝子の発現減少は引き起こさなかったことから、XCR の誘導は多能性に寄与しないと考えられる。本研究では、XCR により高い多能性が誘導されると考え、次のステップでは多能性の高い iPS 細胞が得にくいヒト細胞にて、人為的に XCR を誘導することを考えていた。しかし以上の結果を受けて、まず XCRが引き起こされる分子機構をマウス細胞にて明らかにすることにした。
XCR はエピジェネティクス修飾等に深い関連があることより、Kdm1aに着目した。KDM1A は酵素として主に H3K4me2 の脱メチル化を担う一方、多くのタンパク質のプラットフォームとしても働き、構成する複合体により役割が大きく異なることが報告されている。KDM1A とよく協働することが知られている複合体を KD して iPS 細胞誘導を行ってもXCR を促進しなかった。KDM1A の酵素活性部位の阻害剤を処理しながら iPS 細胞誘導を行なったところ、XCR が有意に促進した。以上から、XCR に重要なのは KDM1A の酵素活性部位である。 つまり、XCR開始領域でのKDM1A結合の減少、エピジェネティック修飾の変化が、XCRを開始すると考えられる。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (2 results)

All 2021 2020

All Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Presentation] iPS細胞誘導におけるX染色体再活性化機構の解明2021

    • Author(s)
      相澤志穂, Bui Phuong Linh, 西村健,久武幸司
    • Organizer
      第20回日本再生医療学会総会
  • [Presentation] REACTIVATION OF X CHROMOSOME STARTS FROM THE IDENTICAL REGION DURING MOUSE IPSC GENERATION2020

    • Author(s)
      相澤志穂, Bui Phuong Linh, 西村健,久武幸司
    • Organizer
      ISSCR 2020 Virtual Annual Meeting
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2021-12-27  

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