2019 Fiscal Year Annual Research Report
小細胞肺癌におけるアポトーシスに着目した新規治療法の検討
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19J12545
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
安田 有斗 京都大学, 大学院医学研究科, 特別研究員(DC2)
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| Project Period (FY) |
2019-04-25 – 2021-03-31
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| Keywords | SCLC / MCL1 / BCL-XL |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究計画に従い、小細胞肺癌におけるMCL1阻害剤S63845と殺細胞性抗癌剤（シスプラチンおよびエトポシド）の併用効果をDMS114, KTOR201, DMS53, SW1271でCell viability assayで評価したが、併用効果は認めなかった。そのため、方針を転換し、BCL-XLまたはBCL-2の同時阻害による相乗効果について評価することとした。
DMS53およびSW1271はBCL-XLまたはBCL-2を高発現しており、これによりS63845の抵抗性に寄与していると想定した。siRNAを用いてBCL-XLまたはBCL-2をノックダウンすることでS63845の感受性は改善した。BCL-XLおよびBCL-2の阻害剤であるNavitoclaxを用いてS63845の併用効果を前述と同じ手法で評価したところ、すべての細胞株で併用効果を認めた。NavitoclaxはDMS53への有効性がin vivoにおいても報告があることから、DMS53を免疫不全マウス（SCID-beige）に移植したXenograftモデルを用いて、S63845とNavitoclaxの併用効果を評価した。Navitoclax 25 mg/kg以上で併用療法を行ったところ、day4で致死毒性が出現することがわかった。そのためNavitoclax 10 mg/kgに減量し併用効果を確認するも、コントロールと比較して抗腫瘍効果は認めなかった。以上から、S63845とNavitoclaxを用いたMCL1, BCL-XL, BCL-2の包括的阻害は治療効果域が狭く、臨床応用が困難な可能性が示唆された。
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| Research Progress Status |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
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[Presentation] Efficacy of MCL1 inhibitor S63845 in small cell lung cancer in vitro and in vivo.2019
Author(s)
Yasuda Y, Ozasa H, Tsuji T, Nomizo T, Funazo T, Ajimizu H, Yamazoe M, Yoshida H, Sakamori Y, Hirai T, and Kim YH
Organizer
日本癌学会学術総会
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[Presentation] Efficacy of MCL1 inhibitor S63845 in small cell lung cancer in vitro and in vivo.2019
Author(s)
Yasuda Y, Ozasa H, Tsuji T, Nomizo T, Funazo T, Ajimizu H, Yamazoe M, Yoshida H, Sakamori Y, Hirai T, and Kim YH
Organizer
AACR Annual Meeting 2019
Int'l Joint Research
