2019 Fiscal Year Annual Research Report
静止期維持因子p57を指標としたがん幹細胞の網羅的探索と治療抵抗メカニズムの解明
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19J20466
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
岡 毅寛 九州大学, 医学系学府, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2019-04-25 – 2022-03-31
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| Keywords | がん幹細胞 / 治療抵抗性 / 静止状態幹細胞 / p57 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がんの大多数は増殖が速い細胞で、ごく一部に増殖の遅い細胞が含まれている。従来の治療法は増殖が速い細胞を標的としてきたので、治療後は一時的にがんが縮小するものの、増殖の遅い細胞に対しては効果が小さく、残存した細胞が徐々に増殖するため再発が起こると考えられている。こうした中、我々は、p57という分子が腸管腫瘍における増殖の遅い細胞の目印となることを発見した。もし、従来の治療と、p57という目印が付いた細胞を殺す治療を組み合わせれば、がんの再発を抑えられるのではないかと考え、現在検証中である。
p57陽性細胞を特異的に殺すため、p57分子と共にジフテリア毒素受容体（DTR）を発現するマウスを作出した。当初の計画では、これを自然発がんマウスとかけ合わせ、ジフテリア毒素（DT）投与によって腸管腫瘍中のp57陽性細胞を殺す予定であった。しかし、p57陽性細胞は他臓器にも存在し、この方法では全身のp57陽性細胞を殺してしまうため、マウス個体にとって致死的であることが判明した。
この問題の解決策として、我々はオルガノイドテクノロジーを利用することにした。オルガノイドは「ミニ臓器」とも呼ばれ、生体組織を適切な条件下で3D培養することで、組織本来の特徴を保ったまま維持することができる。また、腸管腫瘍に頻発する遺伝子変異を入れることで、腸管腫瘍オルガノイドに変化させることもできる。このようにして、p57とDTRの共発現マウスから、腸管腫瘍オルガノイドを樹立することに成功した。これをDTRの発現していないマウスに移植し、レシピエントにDTを投与すれば、個体死を回避しながら、腸管腫瘍中のp57陽性細胞だけを殺せるという仕組みである。移植したオルガノイドは腸管腫瘍に特徴的な病理像を示すことを確認しており、現在は、生物発光システムを利用して腫瘍の増減をモニターしながら、組み合わせ治療の効果を確認中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
全身のp57陽性細胞ablationが致死的という予期せぬ事態によって研究が停滞するかと思われたが、オルガノイドテクノロジーを取り入れることによって問題を解決した。抗がん剤とp57陽性細胞ablationの組み合わせ治療の効果を、マウス個体で評価する系もほぼ確立できており、結果を得られる日は近いと考える。同様の方法で胃がん、乳がんも組み合わせ治療の効果を検証したいと考えているが、これらは腸管腫瘍と比べて遅れている。以上を総合し（2）おおむね順調に進展している、と判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
抗がん剤とp57陽性細胞ablationの組み合わせ治療の効果を、生物発光システムを利用した腫瘍の増減や、マウス個体の生存率といった指標で評価する。
また、p57はCDKインヒビターであり、細胞周期を停止させる機能分子として知られている。静止状態がん幹細胞に治療抵抗性を与える分子メカニズムに迫るため、組み合わせ治療で有効性が確認された場合は、p57のmolecular ablationを行う。
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