2019 Fiscal Year Annual Research Report
C=O結合への分子間ラジカル付加反応による複雑天然物の収束的合成戦略の確立
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19J21221
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
福田 卓海 東京大学, 薬学系研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2019-04-25 – 2022-03-31
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| Keywords | 全合成 / ラジカル反応 / 高酸化度天然物 / 有機合成化学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題の目的は、ジオスピロジンおよびヒキジマイシンに代表される多数のヒドロキシ基を有する高酸化度天然物の収束的合成戦略の確立することである。ヒドロキシ基は、水素結合ドナーおよびアクセプターの双方の役割を担うため、ポリヒドロキシ化された炭素鎖は、タンパク質や核酸などの生体高分子との多点相互作用を可能とする。それゆえ、重要な生物活性を示す多数の天然二次代謝産物には、高度にヒドロキシ化された非分岐炭素鎖が部分構造として多く見られる。しかし、現代の精密有機合成化学をもってしても、高酸化度天然物の全合成による自在供給は、未だ困難な課題である。多くの酸素官能基が存在すると、骨格構築に利用できる炭素-炭素(C-C)結合形成反応の種類が、大きく制限されることが、その主要因である。そこで、私はラジカル反応の持つ極性官能基に対する高い官能基許容性に着目し、炭素-酸素二重結合(C=O)結合への分子間ラジカル付加反応を基盤とする、複雑天然物の収束的合成戦略の確立を目的とした。今年度、私は(1)前例の少ない、オキシルラジカル中間体を経由する炭素炭素(C-C)結合形成反応を鍵とする、高酸化度天然物ジオスピロジンノナアセテートの収束的全合成を達成した。(2)本反応のさらなる応用として、高酸化度核酸系天然物ヒキジマイシンの収束的全合成を達成した。本研究成果は、生物活性天然物にとどまらず、機能性有機分子を含めた様々な分子の合成に適用できるため、精密有機合成化学を刷新する革新的な方法論となる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
今年度私は(1)前例の少ない、オキシルラジカル中間体を経由する炭素炭素(C-C)結合形成反応を鍵とする、高酸化度天然物ジオスピロジンノナアセテートの収束的全合成を達成した。(2)本反応のさらなる応用として、高酸化度核酸系天然物ヒキジマイシンの収束的全合成を達成した。まず、ジオスピロジンのC7,8位の1,2-ジオール構造に着目し、C7-C8結合をアルデヒドへのラジカル付加反応によって構築することを計画した。すなわち、D-グルコース誘導体からC1-C7フラグメントとなるアルデヒドを、L-リボースからC8-C11フラグメントとなるアシルテルリドをそれぞれ合成した。続いて、両フラグメントを分子間ラジカル付加反応で連結し、ジオスピロジンの炭素鎖主骨格（C1-C11）のすべての酸素官能基を一挙に導入した。その後、C7位およびC10位を立体反転を含む7工程の化学的変換で、ジオスピロジンノナアセテートの初の全合成を達成し、その立体化学を決定した。続いて、D-ガラクトース誘導体からヒキジマイシンのC1-C5フラグメントとなるアシルテルリドとD-マンノースからC6-C11フラグメントとなるアルデヒドをそれぞれ合成した。両フラグメントを分子間ラジカル付加反応で連結し、ヒキジマイシンの炭素鎖主骨格(C1-C11)を一挙に構築した。続く、立体選択的なC1位シトシン導入と、C6位グリコシル化を含む9工程の化学的変換を経て、ヒキジマイシンの収束的全合成を達成した。本合成は、従来の糖鎖合成において多用される炭素鎖伸長と続く酸素官能基反応の反復から成る冗長な化学変換を回避することで、合成総工程数(旧来法: 27工程、本法: 最長17工程)の削減に成功した。これらの結果は、温和な中性条件下進行する本ラジカル反応の、精密有機合成化学上の有用性を示している。
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| Strategy for Future Research Activity |
ジヒドロ-β-アガロフラン類の網羅的全合成を行う。ジヒドロ-β-アガロフラン類は、主にニシキギ科の植物が有するセスキテルペンであり、これまでに約500種類の天然物の単離が報告されている。これらの天然物群は、特異に縮環した三環性のジヒドロ-β-アガロフラン骨格を共通骨格として有している。一方で、共通骨格上の酸素官能基や立体化学の違いにより、様々な生物活性を発現する。そこで、私はジヒドロ-β-アガロフラン類の網羅的全合成を指向した、官能基許容性の高いラジカル反応を活用したジヒドロ-β-アガロフラン骨格の構築法を確立する。続いて、アガロフラン類の中でも有用な生物活性を持つ(1)含ピリジンマクロ環アガロフラン類の全合成法の確立を行ない、(2)高酸化度アガロフラン類の構造を基盤としたより強力な活性を持つ新規医薬品の創製を目指す。
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Research Products
(1 results)
