2019 Fiscal Year Annual Research Report
非晶質ナノシリカの獲得免疫を介したハザード発現機序解明とハザード回避の方法論確立
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19J21577
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
衛藤 舜一 大阪大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2019-04-25 – 2022-03-31
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| Keywords | ナノマテリアル / 免疫毒性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題の目的は、非晶質ナノシリカの複数回曝露により誘導される獲得免疫系を介した肝障害の増悪に関して、ナノマテリアルの物性や動態情報との連関解析や、ハザード発現機序解明を通じ、獲得免疫系を介したリスクを低減可能なナノマテリアルの医用工学的最適設計に資する情報収集を目指したものである。当該年度は、獲得免疫系を介したハザードを誘導するナノマテリアル側の因子を同定するため、多種多様な物性と、肝障害の増悪との連関情報の収集を行うと共に、既にハザードを誘導することを見出している粒子径50 nmの非晶質ナノシリカを用いて獲得免疫系を介したハザード発現機序解明を行った。
まず、ナノマテリアルの物性との連関解析の結果、事前投与に50 nm以外の粒子径を使用した場合には肝障害の増悪が誘導されなかった一方で、カルボキシル基、アミノ基で表面を修飾した非晶質ナノシリカを用いた場合には肝障害が誘導された。従って、肝障害の増悪には粒子径交差性は認められない一方で、表面修飾には交差反応性を示す可能性が示唆された。
次に、肝細胞を傷害している機能因子に着目して、肝障害増悪のメカニズム解明を行った。その結果、肝臓中におけるキラーT細胞の割合は変化しないものの、そのパーフォリン発現が増加し、キラーT細胞の活性化により肝細胞が障害されていることが示唆された。さらに、in vitroにおける樹状細胞の活性化を指標に、50 nmの非晶質ナノシリカを用いて免疫系の活性化能を評価したところ、非晶質ナノシリカ表面に、血清に含まれる蛋白質を吸着させた場合にのみ活性化が誘導され、ナノマテリアル表面に蛋白質を纏ったプロテインコロナが肝障害の増悪に関与する可能性が示された。今後、収集した連関情報を基に、プロテインコロナを構成する蛋白質を網羅的に同定することで、抗原性の獲得に結び付くペプチド断片の絞り込みを行う予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
申請者は、自身が同定した非晶質ナノシリカの複数回曝露により誘導される獲得免疫を介したハザード発現を足掛かりに、ナノマテリアルの物性や動態との連関解析を行う「ナノ安全科学研究」と、ハザード発現機序解明等によりナノマテリアルの最適化を目指す「ナノ最適デザイン研究」を両輪とした研究を推進している。当該年度は、これまでの研究結果をもとに連関情報収集並びにハザード発現機序解明を行った。ナノマテリアルのサイズ、表面修飾との連関解析の結果、ハザード発現は、表面修飾には依存せず、サイズ特異的に誘導されることが明らかとなった。ハザード発現機序解明の結果、獲得免疫応答は、ナノマテリアル表面に吸着した蛋白質に対して誘導されたこと、肝臓においては細胞傷害性T細胞が細胞傷害活性を有するパーフォリン等により肝細胞を傷害している可能性を見出した。これら結果は、ナノマテリアルの獲得免疫を介したリスク低減を実現した最適デザインを構築する足掛かりとなるものであり、ナノテクノロジーの持続的な発展に資する基盤情報になると確信している。ナノマテリアルは、素材、サイズ、表面修飾、形状等、ハザード発現の有無を規定する条件は多く、今後さらに発展的な研究が必要ではあるものの、翌年度以降の研究活動の足掛かりとなる結果は充分得られたため、当該年度は期待通りの研究の進展が認められたと評価する。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまで、凡そ研究計画通りに研究は進んでおり、多様な物性と肝障害の増悪との連関解析による情報収集と、ハザード発現機序解明いずれについても進捗が得られた。今後も、研究計画に沿って進めることで、目的を達成できると考えている。具体的には、これまで得られた物性とハザードの連関情報を基に、プロテインコロナを構成する蛋白質を網羅的に同定することで、抗原性の獲得に結び付くペプチド断片の絞り込みを行う予定である。さらに、IFN-γの役割や結合ペプチドを制御したプロテインコロナによる樹状細胞の活性化等を追究することで、非晶質ナノシリカによる獲得免疫を介したリスクの低減を目指した情報収集を行っていく予定である。
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