Analysis of temporal coding of TAK1 using live imaging and mathematical modeling

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19J22134
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 植松 沙織 東京大学, 新領域創成科学研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2019-04-25 – 2022-03-31
• Keywords: 代謝フラックス / 数理モデル / マルチオミクス / ベイズ推定

Outline of Annual Research Achievements

マウス肝臓マルチオミクスデータ解析及び数理モデル構築を中心に、①ローカルおよび②グローバルな観点から、代謝制御におけるTAK1の時間情報コードの解明を目指した。
①では、マウス肝臓におけるグルコース代謝フラックス推定に取り組んだ。前年度に引き続き、本年度は代謝経路活性の定量的指標である代謝フラックスを推定するための数理モデルの改良を行った。その結果、オミクスデータのみに基づいて肝臓グルコース代謝フラックスを推定するベイズ推定に基づく数理モデルを構築した。本手法を野生型と肥満モデルマウスの同一個体のマウス肝臓から取得された代謝物、酵素タンパク質、酵素転写物データに適用し、先行研究の実験結果と矛盾しない代謝フラックス推定値を得ることに成功した。さらに代謝フラックスは酵素量や代謝物量など複数の制御因子による複雑な制御を受けていることから、肥満における代謝フラックスの差に対してどの制御因子がどの程度寄与しているかを定量した。本モデルは代謝モデリングとベイズ推定を組み合わせた点で独創的な手法となっており、また肥満における代謝フラックスの変化とその制御因子を定量的に記述できた点で生物学的にも重要である。
②では、ある代謝物に対するより網羅的な制御を調べるため、よりグローバルな代謝制御の定量的理解のための数理モデル構築に取り組んだ。前年度に引き続き、代謝物と酵素タンパク質のマルチオミクスデータから、酵素タンパク質から代謝物に対する制御を定量的に評価する数理モデルの検討を行った。前年度のスパースモデリングや機械学習を用いた手法から、ベイズ推定に基づく手法に変更することで、より柔軟に生物学的な事前知識を取り入れられるようになった。本モデルは新規の制御関係の予測につながる可能性がある。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

①のマウス肝臓におけるグルコース代謝フラックス推定において、新規数理モデル構築とマウス肝臓から得られたマルチオミクスデータへの適用を行い、肥満における代謝フラックスとその制御についての定量的な知見が得られた。数理モデルについては、代謝物・酵素・転写物のマルチオミクスデータを用いてベイズ推定に基づき代謝フラックスを推定するという独創的な手法となった。本手法を野生型と肥満モデルマウスの同一個体のマウス肝臓から取得された代謝物、酵素タンパク質、酵素転写物データに適用した所、先行研究の実験結果と矛盾しない代謝フラックス推定値を得ることに成功した。さらに代謝フラックスは酵素量や代謝物量など複数の制御因子による複雑な制御を受けていることから、肥満における代謝フラックスの差に対してどの制御因子がどの程度寄与しているかを定量できた。以上から、本手法はTAK1の時間情報コードをはじめとする生命現象の定量的理解において有用と考えられるため。

Strategy for Future Research Activity

①のマウス肝臓におけるグルコース代謝フラックス推定については、構築した数理モデルの他データセットへの適用を行う。具体的には、飢餓時系列データへの適用により、飢餓時系列での代謝フラックスとその制御の変化について解析を行う。また得られた知見について、培養細胞を用いた実験やマルチオミクスデータ解析によるバリデーションを行う。
②のグローバルな代謝制御の定量的理解のための数理モデル構築については、引き続き数理モデルアルゴリズムの検討を行う。ベイズ推定に基づく数理モデルの検討にあたり、既存のkinetic modelを用いたシミュレーションデータセットを用いた検証を行う。これにより定常状態における酵素タンパク質から代謝物への制御を定量的に記述する数理モデルの完成を目指す。さらに本モデルで得られた定常状態における制御の解析を時系列変化にも適用し、TAK1を中心とした代謝制御の時間情報コードの解明を目指す。

Research Products

• [Journal Article] Trans-omic analysis reveals obesity-associated dysregulation of inter-organ metabolic cycles between the liver and skeletal muscle (2021)
  • Author(s): Egami, R., Kokaji, T., Hatano, A., Yugi, K., Eto, M., Morita, K., Ohno, S., Fujii, M., Hironaka, K., Uematsu, S.,Terakawa, A., Bai, Y.,Pan, Y., Tsuchiya, T., Ozaki, H., Inoue, H., Uda, S., Kubota, H., Suzuki, Y., Matsumoto, M., Nakayama, K., Hirayama, A., Soga, T.,& Kuroda, S.
  • Journal Title: iScience Volume: 24 Pages: 102217～102217
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.102217
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 同位体ラベルを用いないin vivo肝臓グルコース産生フラックス推定による肥満に関連したフラックス制御機構の解明 (2020)
  • Author(s): 植松沙織 , 大野聡, 田中香織, 幡野敦, 小鍛治俊也, 伊藤有紀, 鈴木穣, 松本雅記, 中山敬一, 平山明由, 曽我朋義, 黒田真也
  • Organizer: 第43回日本分子生物学会年会