医薬品保護基フリー合成を指向したカルボン酸α位ラジカル活性化法の開発

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19J22372
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 藤田 大樹 東京大学, 薬学系研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2019-04-25 – 2022-03-31
• Keywords: ホウ素触媒

Outline of Annual Research Achievements

ホウ素触媒がカルボン酸を選択的に活性化し、温和な塩基性条件下にエノラートを生成するという知見に基づいた本研究であるが、ホウ素触媒が水やアルコールのような活性水酸基に対してきわめて脆弱であり触媒毒としてホウ素を不活化してしまうという問題があった。水やアルコール中で反応を行えることがラジカル反応の大きな利点の一つであるため、このホウ素触媒の脆弱性を解決できなければメリットが大きく低減してしまう。
そこでまず、アルコールなどの活性水酸基存在下、ホウ素触媒によりカルボン酸を選択的に活性化する手法の開発を目指した。特にモデル反応としては、アルコキシドが系中で生成してホウ素触媒に強く配位することがわかっているカルボン酸直截的アルドール反応を選択した。
すでに、当研究室では当量ホウ素触媒、およびその配位子を用いることで化学選択的かつジアステレオ選択的なアルドール反応の開発に成功している(OL, 2016, 18, 2276)、しかし触媒化は前述の理由により困難であり極めて限定的な基質でのみ進行している。
種々の検討の結果、精緻な反応系の設計により所望のアルドール反応が触媒的に進行した。さらに配位子についても詳細な検討を行った結果高いジアステレオ選択性及びエナンチオ選択制を発現することに成功した。基質一般性についても検討を行ったところ極めて広い一般性を示し、ケトンやエステルなどの存在下でもカルボン酸選択的に反応が進行した。またアルデヒドは芳香族以外に、容易にエノラート化しホモアルドールが進行することが知られている脂肪族アルデヒドについても適用可能であった。現在ペプチドを含むさらに複雑な基質への適用を検討中である。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

水酸基などの配位性官能基存在下における失活を防ぐホウ素触媒系の開発に成功し、長年達成されなかったカルボン酸選択的触媒的不斉アルドール反応の開発を達成した。これらの研究結果は、従来のホウ素触媒-カルボン酸の系を凌駕する可能性を秘めた結果である。

Strategy for Future Research Activity

ペプチドを含む医薬品などのlate-stage官能基化を検討する。これによりこれまで困難であった複雑化合物の迅速合成が可能になると考えられる。
今回発見された反応系が一般性を持つか否かについて検討を行う、すなわちアルドール反応のみならずアリル化反応やMannich反応、Michael付加反応、Diels-Alder反応などの汎用される系の開拓を行い、後期誘導体化戦略により多様な複雑化合物の超迅速合成への道を拓く。