2019 Fiscal Year Annual Research Report
| Project/Area Number |
19J22442
|
|---|
| Research Institution | Okayama University |
|---|
Principal Investigator |
金城 那香 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 特別研究員(DC1)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-04-25 – 2022-03-31
|
| Keywords | アルツハイマー病 / 小胞輸送障害 / リピッドフリッパーゼ |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病（AD）は進行性の認知障害を呈する神経変性疾患で，脳内アミロイドβ（Aβ）の凝集が主要な発症要因であると提唱されている．これまで，Aβを標的とした治療薬が開発されてきたが，凝集Aβによる副次的毒性などが問題となり，有効な効果が得られていないと考えられている．そこで，Aβ凝集以前より早期にAD発症を防ぐAD予防・治療薬の開発が望まれている．
近年，AD初期病態として，Aβの前駆体であるAPPカルボキシル末端断片・βCTFが脳内で蓄積し，小胞輸送障害を引き起こすことが注目されている．しかし，その分子機構は明らかではなく，治療薬の開発は困難であった．申請者らはこれまで，βCTFによる小胞輸送障害に脂質輸送関連因子・TMEM30Aが関与すること，両者の結合がエンドソームの肥大化（輸送障害）を引き起こすことを明らかにしてきた．TMEM30Aはリピッドフリッパーゼの構成因子で，脂質二重膜におけるリン脂質の細胞質側への輸送を制御し、この酵素活性はは細胞内小胞輸送制御に必須であることが知られている．
申請者は，孤発性ADに深く関与するβCTF産生酵素，βセクレターゼ（BACE1）について，ADモデル細胞系を樹立した．本系に，生化学的手法、及びsplit-luciferase法による新規活性測定系を応用して，リピッドフリッパーゼの機能低下がAD特異的小胞輸送障害に関与することを新たに示した．
さらに，本モデル系において，輸送障害を改善しうる候補化合物の検証に着手しており，AD初期病態を標的とした新規治療薬の開発を目指している．
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は，AD初期病態に関与するβCTF及びその産生酵素であるβセクレターゼ（BACE1）に注目し，培養細胞のモデル系を樹立することで，AD発症機構の解明・小胞輸送の定量解析を目指して研究を行った.
その結果，βCTFの蓄積によりTMEM30AがβCTFと結合し，TMEM30Aを構成因子とする脂質輸送因子リピッドフリッパーゼの活性が低下することが示唆された．
これまで，小胞輸送障害がAβの蓄積を引き起こすという“traffic jam” 仮設が強く提唱されてきたが，一方で，そのメカニズムは明らかでなかった．本研究成果は，脂質二重膜において脂質の局在を制御するリピッドフリッパーゼの機能が関与するという，本仮説のメカニズムを提示しており，新規AD根本治療薬の開発に大きく貢献出来ることが予想される．以上，本研究は当初の予定通りに進展しており，今後の研究に大いに期待できるものである．
|
| Strategy for Future Research Activity |
本年度はAD初期病態のメカニズム解明に尽力した．今後は小胞輸送を定量評価出来る測定系の確立に向け，動物において検証することを目指す．さらに，βCTFによる小胞輸送障害を改善出来る候補化合物の効果も調べていく予定である．以上のことから得られた成果は，論文・学会で発表する予定である．TMEM30AとβCTFの結合を阻害する薬物のスクリーニング系を樹立し，最終的には，小胞輸送を標的とした新規AD特異的治療薬を開発することを目標としている．
|
Research Products
(2 results)
