2020 Fiscal Year Annual Research Report
フッ素によるベンジル錯体活性化と複素中員環化合物の不斉合成
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19J23077
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| Research Institution | Nagoya Institute of Technology |
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Principal Investigator |
宇野 寛人 名古屋工業大学, 工学研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2019-04-25 – 2022-03-31
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| Keywords | 複素中員環 / フッ素 / モジュラー合成 / ジフルオロメチル / パラジウム / 双性イオン / アミド結合 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究計画に基づき，フッ素による活性化とパラジウム触媒反応を組み合わせた手法で複素中員環合成に取り組んだ。前年度ではベンジル錯体の活性化に取り組む中で，アミド結合活性化を用いた9員環不斉合成に成功している。すなわち，フッ素の強力な電子求引性によって活性化されたアミド部位が容易に切断可能となり，パラジウム双性イオンが挿入されることで中員環が形成される。中員環合成の分野では，近年，様々な手法が開発されているものの，8～11員環の全てをつくり分ける一般性の高いモジュラー合成法は極めて少ない。我々は，本手法が様々な環サイズの中員環合成に応用できると考え，含フッ素11員環合成への応用に着手した。フッ素による結合活性化の知見を活かし，ジフルオロインドリンを用いた反応を設計した。パラジウム触媒のもと，双性イオン前駆体としてビニルオキセタンを用いた反応条件を検討した結果，アミド結合の切断を伴う[6+5]環化付加反応によって最大99％収率で含フッ素11員環生成物を得ることに成功した。また，双性イオン前駆体の炭素鎖の長さを変えることで9員環および10員環生成物が高収率で得られ，合成困難であった9～11員環の中員環モジュラー合成が可能になった。さらに，フッ素以外の電子求引性基でも同様の効果で中員環合成が可能と考え，カルボニル基を有するイサチンの環拡大を検討したところケトエステル部位を有する9～11員環が高収率で得られ，非フッ素体の中員環合成にも適用可能であることが明らかになった。中員環生成物のケトエステル部位やアルケン部位は求核剤によって変換を行うことができるため，創薬を志向した誘導化も容易である。本年度は，入手容易な市販化合物から一工程で合成可能な基質を用いた有用性の高い中員環合成法の開発に成功した。フッ素以外の基質にも適用可能であることから，本手法を用いた中員環リード化合物の創製が期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
医農薬開発において重要なフッ素官能基の一つである，ジフルオロメチレン基を有する中員環のモジュラー合成を達成し，国際学術誌（ACS Catalysis）に論文を投稿した。さらに，これまでのPd触媒を用いた脱炭酸環化反応を発展させ，トリフルオロメチル基を有するベンゾオキサジン環の新規合成法を国際学術誌に論文投稿した。前年度に見出した炭素―窒素結合切断型の中員環合成から，フッ素の電子求引性によってアミド結合が活性化される原理を見出し，フッ素官能基を有するインドリン化合物を基質に用いた環拡大反応を検討した。その結果，双性イオン前駆体であるビニルオキセタンを反応剤として用いることで，ジフルオロメチレン基を有する11員環を最大99％収率で得ることに成功した。また，双性イオン前駆体の炭素鎖の長さを変えることで，合成困難とされてきた9～11員環構造を有する含フッ素複素中員環をつくり分けが可能であることを見出した。モノフルオロ体やケトエステル体などの誘導体の合成にも適用可能であり，基質合成も容易であることから有用性の高い中員環合成法と評価できる。興味深いことに，フッ素以外の電子求引性基を用いた場合でも同様の原理で環拡大反応が進行したことから，次年度には，様々な官能基を有する複素中員環の構築に展開できると考える。当初の目的であった9～11員環の異なる大きさの中員環をつくり分ける目的を達成できたことから，当該年度は期待通り研究が進展したと評価する。
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| Strategy for Future Research Activity |
フッ素による活性化効果とパラジウム触媒反応を発展させ，当初の計画通りに新たな複素中員環合成を検討する。単純なラクトン構造以外にも，スピロ環骨格や，軸不斉を有するビアリール中員環といった複雑な骨格の複素環合成に展開していく予定である。
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