2020 Fiscal Year Annual Research Report
Development of the fusion gene-specific rejuvenated CTL therapy for Ewing sarcoma
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19J40304
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
石井 翠 順天堂大学, 順天堂大学 血液内科, 特別研究員(RPD) (50637866)
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| Project Period (FY) |
2019-04-25 – 2022-03-31
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| Keywords | 細胞傷害性T細胞療法 / iPS細胞 / Ewing肉腫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Ewing肉腫は約90%にEWS/FLI1を中心とした融合遺伝子を持つ骨軟部腫瘍で、転移性タイプでは極めて予後不良であり新規治療法開発が望まれる。ネオアンチゲンに対する細胞傷害性T細胞(CTL)療法が新規免疫療法として注目されており、正常細胞には存在しない遺伝子変異から翻訳されたペプチド断片を標的抗原とするネオアンチゲンは、正常細胞への副作用の頻度も少なく、CTLが腫瘍細胞により強く反応する。EWS/FLI1はその融合部でアミノ酸変異しており、ネオアンチゲンとして良いターゲットとなる。しかし、患者由来CTLは慢性的な抗原暴露によるT細胞の疲弊が問題となる。この問題を解決するため2013年、疲弊した抗原特異的CTLからiPS細胞を樹立し、CTLに再分化誘導することでCTLを機能的に若返えらせる技術が開発された。この技術を応用し、Ewing肉腫に対して、ネオアンチゲンであるEWS/FLI1を標的とするiPS細胞由来CTL療法という新しい着目点から新規治療の開発を目指す。
今年度は引き続きiPS細胞由来EWS/FLI1特異的CTLへの再分化誘導を行い、iPS細胞由来EWS/FLI1特異的CTLを作成し、in vitroでの細胞傷害活性試験を繰り返した。iPS細胞由来EWS/FLI1特異的CTLの強力な細胞傷害性を示すことができた。また、in vivo試験のため、Ewing肉腫細胞株に蛍光標識を行い、ゼノグラフトマウスモデルを作成した。ゼノグラフトマウスをiPS細胞由来EWS/FLI1特異的CTL投与群、末梢血由来EWS/FLI1CTL投与群、無治療群に分け、治療群には週に1回、3回投与を行った。iPS細胞由来EWS/FLI1特異的CTL投与群では腫瘍の増殖が抑制される結果を得ることができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
iPS細胞由来EWS/FLI1特異的CTLの再分化誘導を繰り返し行い、in vitroおよびin vivoの試験に使用するのに十分な量の細胞を作成することができた。また、このiPS細胞由来EWS/FLI1特異的CTLを用いて、in vitroの細胞傷害性試験を2種類の方法で行い、元の末梢血細胞由来EWS/FLI1特異的CTLと比較してiPS細胞由来EWS/FLI1特異的CTLの優位性を示すことができた。さらに、in vivoにおける抗腫瘍効果の検討においてもiPS細胞由来EWS/FLI1特異的CTLは有意な抗腫瘍効果を示し、生存の延長も認めた。現在までの結果を論文化し投稿しているところである。
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| Strategy for Future Research Activity |
論文投稿先からのリバイス実験を優先して行いながら、このiPS細胞由来EWS/FLI1特異的CTLの手法を応用させるベく実験を重ねていく予定である。具体的にはEwing肉腫においても今回とは別のHLAにおいて同じ手法を用いることができるかを検討すれば、より多くの患者に投与することが可能となるため、有意義であると考えている。
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Research Products
(1 results)
