2020 Fiscal Year Research-status Report
Synthetic study on pactamycin by means of desymmetrization
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19K05460
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| Research Institution | University of Shizuoka |
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Principal Investigator |
稲井 誠 静岡県立大学, 薬学部, 講師 (20621626)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
菅 敏幸 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (10221904)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | パクタマイシン / ニトロソDiels-Alder反応 / 非対称化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
パクタマイシン及びパクタマイケートは，in vitro 及び in vivo での強力な抗ウイルス，抗腫瘍及び抗マラリア活性など興味深い生物活性を有しており，医薬品のリード化合物しても注目されている．しかし本化合物類は，哺乳類の正常細胞にも強毒性を示し，選択毒性を有する誘導体の創成には至っていない．合成化学的にもパクタマイシン及びパクタマイケートのシクロペンタン環上に含まれる「連続する含窒素・酸素四置換炭素」の高エナンチオ・ジアステレオ選択的な構築法の開発は，非常に挑戦的な課題である．本研究ではこの課題に取り組み含窒素不斉四置換炭素を含むパクタマイシ ンの合成を検討した.
実際の合成では，アセトアセタミドを出発原料とし，主骨格となるシクロペンテンの構築，ケト基の不斉還元を含む5工程にてシクロペンタジエン中間体へと導いた．続いて，鍵反応となる [4+2] 環化付加反応（ニトロソDiels-Alder反応）は，ニトロソ化合物としてCbzN=Oを用いたところ，面選択制は満足できる結果であったが，位置選択制は発現せず二種のジアステレオマー混合物となった．種々検討の結果，Cbz基の代わりに不斉補助基としてSultamアミドを用いる方法を見出し，高い面及び位置選択制にて目的物が得られることを見出した．
その後、不安定なオキサアザビシクロ[2.2.1]ヘプテン骨格を損なうことなく変換し、ニトロソDiels-Alder反応成績体から5工程にてJohnsonらの全合成中間体へと導いた。本中間体は7工程の変換でパクタマイシンの形式合成を達成した．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画通り形式合成を完了し，来年度から全合成を目指すとともに新合成経路の開拓を開始する予定である.
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は，達成した形式合成経路を用いて，パクタマイシンの全合成を目指すとともに，より効率的な合成経路を探索する計画である.本研究にて確立する 含窒素連続不斉四置換炭素築法は，パクタマイシン類のみならず様々な天然物に応用可能な汎用性の高いものとなる.
さらに，確立した合成経路を基盤としてパクタマイシンの類縁体合成，誘導体化を行い，活性の増強，毒性の低減を目指す．
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