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2020 Fiscal Year Research-status Report

3つの低pH応答機能によって高いガン選択性を有する光ガン治療薬の創製

Research Project

Project/Area Number 19K05688
Research InstitutionGunma University

Principal Investigator

堀内 宏明  群馬大学, 大学院理工学府, 准教授 (00334136)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Keywords一重項酸素 / 光増感剤 / 近赤外 / 光線力学療法 / 光線力学診断 / pH / 蛍光
Outline of Annual Research Achievements

本課題では、高いがん選択性を有する光線力学療法および光線力学診断に用いる光増感剤を開発するために、低pH条件でのみ近赤外吸収特性、蛍光特性、一重項酸素の光増感特性を有するトリプルpH応答性光増感剤の開発を目的としている。本年度は高機能化・実用化のために、従来型トリプルpH応答性光増感剤のトリプル活性状態に必要な分子構造的因子の解明、および、生体系への応用に向けた分子構造の改変の方針を得ることを目的とした。
まず従来型分子であるAI4Pのトリプル活性状態が6個のプロトンが付加した化学種であることを昨年度の研究で明らかにしたが、この化学種がなぜトリプル活性状態にあるかについては不明なままであった。そこでこのメカニズムを明らかにするために、アミノ基を持たないI4Pを対照物質としてメカニズムの解明を行った。その結果、アミノ基とポルフィリン環の間で働く立体障害が励起三十項状態からの無放射失活を抑制することにより、蛍光や一重項酸素の生成が可能になっていたことが明らかとなった。ポルフィリン誘導体のプロトン化体の中には近赤外吸収を示す化合物も報告されていたが、AI4Pだけがトリプル活性状態を取れる原因が明らかとなり、今後の分子設計戦略に非常に有用な知見が得られた。
次に、生体系への応用を行うために、親水性部位や薬剤キャリアとの複合化方針を得るための研究を行った。まず、AI4Pではポルフィリンの置換可能位置の全てがAI部位で占拠されていたが、本年度はAI置換数が1個の化合物、および3個の化合物の合成に成功した。AI置換数が多い方が高いpH応答機能を有するが、AI部位が1個でもトリプルpH応答性を有することを明らかにした。また薬物キャリアなどとの複合化方法として、現時点ではエーテル結合で薬物キャリアなどと連結した場合が、最も高いトリプルpH応答機能を維持できることがわかった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度の研究計画では、従来型トリプルpH応答性光増感剤であるAI4Pを題材に、トリプル活性状態である6個のプロトン付加体が、なぜ他の近赤外吸収を示すプロトン付加型ポルフィリンとは異なり、トリプル活性状態である原因を解明することを第1の目的とした。この目的に対して、アミノ基を持たないI4Pの合成、およびAI4PおよびI4Pの光化学的特性のpH応答性を比較することにより、その原因を明らかにすることを昨年度末に目標設定した。この目的をほぼ達成することができ、アミノ基による立体障害が重要要素であることを解明した。
一方、従来型トリプルpH応答性光増感剤であるAI4Pを生体応用するために、親水性部位あるいは薬剤キャリアとの複合化するための方針を探索することを本年度の目標として設定した。複合化するためには、まずpH応答性ユニットであるAI部位の数を減らさざるを得なかった。そこで、AI置換数の異なる化合物を合成し、AI置換数を減少させてもトリプル活性状態を維持できることを明らかにした。さらに、AI部位の代わりに複合化に必要なユニットを導入した化学種を数種類合成に成功し、現時点ではエーテル結合による複合化が最も高いトリプルpH応答性を維持できることも明らかにした。
以上のように、本年度の目標はほぼ全てにおいて重要な知見を得ることに成功し、次年度の研究を遂行するための重要なデータを集めることに成功しため、順調に研究が進んでいると判断した。

Strategy for Future Research Activity

前年度に得られた知見に基づき、トリプルpH応答機能の向上および、生体系に適用を目指した開発を行う。
従来のトリプルpH応答性光増感剤のpH応答メカニズムはこれまでの研究でほぼ明らかになったが、活性化に必要なpHが4.5付近と強酸性条件にする必要があった。そこで、まずこのpH応答領域を中性側にシフトさせる必要がある。トリプル活性状態に変化するためにはポルフィリン中心もプロトン化する必要があり、ポルフィリン中心のpKaを支配している因子を明らかにした上で、pKaの向上を目指す。
また、ここまでの知見に基づき、生体系に適用でいるトリプルpH応答性光増感剤の開発を進める。具体的には、AI部位数が1~3個のポルフィリンの合成を完了させ、最適なAI置換数を明らかにする。さらに、AIを削除した部分に薬剤キャリアとの複合化部位として、今回は特に末端にチオール基を有するリンカーを導入することを目指す。このチオール基を有するトリプルpH応答性光増感剤を、金ナノ粒子の表面に化学修飾することを目指す。トリプルpH応答性光増感剤が金ナノ粒子表面上でトリプル活性化機能を維持することを明らかにする。さらにこの金ナノ粒子複合体をがん細胞に投与することでリソソームに局在すること、そしてリソソーム内の酸性環境(pH~5)でトリプルpH応答性光増感剤が活性化し、がん細胞を光らせることや、光治療が可能であることを明らかにする。

Causes of Carryover

COVID19によるパンデミックにより、国際学会が2021年度に延期されたことや、入構規制により研究停止期間が生じてしまったため。

  • Research Products

    (23 results)

All 2020

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (18 results) Patent(Industrial Property Rights) (2 results)

  • [Journal Article] pH-Dependent photodynamic activity of bis(6-methyl-3-pyridylmethoxy)P(V)tetrakis(p-methoxyphenyl)porphyrin2020

    • Author(s)
      Hirakawa Kazutaka、Onishi Yusuke、Ouyang Dongyan、Horiuchi Hiroaki、Okazaki Shigetoshi
    • Journal Title

      Chemical Physics Letters

      Volume: 746 Pages: 137315~137315

    • DOI

      10.1016/j.cplett.2020.137315

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Triply pH-activatable porphyrin as a candidate photosensitizer for near-infrared photodynamic therapy and diagnosis2020

    • Author(s)
      Horiuchi Hiroaki、Tajima Kazuya、Okutsu Tetsuo
    • Journal Title

      Journal of Photochemistry and Photobiology A: Chemistry

      Volume: 403 Pages: 112846~112846

    • DOI

      10.1016/j.jphotochem.2020.112846

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Photooxidation Activity Control of Dimethylaminophenyl-tris-(N-methyl-4-pridinio)porphyrin by pH2020

    • Author(s)
      Hirakawa Kazutaka、Takai Syunsuke、Horiuchi Hiroaki、Okazaki Shigetoshi
    • Journal Title

      ACS Omega

      Volume: 5 Pages: 27702~27708

    • DOI

      10.1021/acsomega.0c04303

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 金コア/パラジウムシェルナノ粒子がタンパク質を濃縮する効果による結晶化2020

    • Author(s)
      横山諒・掘内宏明・奥津哲夫
    • Organizer
      2020年 日本化学会関東支部群馬地区研究交流発表会
  • [Presentation] 光線力学療法への応用を目指したトリプルpH応答性光増感剤におけるアミノインドール置換数の及ぼす影響2020

    • Author(s)
      蟹和勇人・堀内宏明・田島和哉・奥津哲夫
    • Organizer
      2020年 日本化学会関東支部群馬地区研究交流発表会
  • [Presentation] 腫瘍特異的な光治療を目指したGSHにより光増感可能なシリルポルフィリンダイマーの研究2020

    • Author(s)
      住谷有沙・堀内宏明・武藤慎吾・奥津哲夫
    • Organizer
      2020年 日本化学会関東支部群馬地区研究交流発表会
  • [Presentation] 光線力学療法への応用を目指したシリルポルフィリン-含硫糖複合体の開発2020

    • Author(s)
      西川昂汰・堀内宏明・大重真彦・松尾一郎・菅原二三男・坂口謙吾・桂進司・吉原利忠・飛田成史・奥津哲夫
    • Organizer
      2020年 日本化学会関東支部群馬地区研究交流発表会
  • [Presentation] 金コア/パラジウムシェルナノ粒子による表面プラズモン共鳴を用いたタンパク質結晶化2020

    • Author(s)
      横山諒・伊藤明日香・田倉章浩・天日勝也・粕谷豊・掘内宏明・奥津哲夫
    • Organizer
      2020年web光化学討論会
  • [Presentation] ポルフィリンのトリプルpH応答性におけるアミノインドール置換数の及ぼす影響2020

    • Author(s)
      蟹和勇人・堀内宏明・田島和哉・奥津哲夫
    • Organizer
      2020年web光化学討論会
  • [Presentation] 表面プラズモン共鳴を利用したタンパク質光誘起結晶化に求められる光の性質2020

    • Author(s)
      佐藤友彦・堀内宏明・奥津哲夫・田倉章浩・天日勝也・粕谷豊
    • Organizer
      2020年web光化学討論会
  • [Presentation] 腫瘍特異的な光増感を目指したGSH活性化可能なシリルポルフィリンダイマーの研究2020

    • Author(s)
      住谷有沙・堀内宏明・武藤慎吾・奥津哲夫
    • Organizer
      2020年web光化学討論会
  • [Presentation] 光線力学療法への応用を目指したシリルポルフィリン-含硫糖複合体の開発2020

    • Author(s)
      西川昂汰・堀内宏明・大重真彦・松尾一郎・菅原二三男・坂口謙吾・桂進司・吉原利忠・飛田成史・奥津哲夫
    • Organizer
      2020年web光化学討論会
  • [Presentation] 近赤外光線力学療法・光線力学診断への応用を指向したトリプルpH応答性光増感剤2020

    • Author(s)
      堀内宏明・田島和哉・奥津哲夫
    • Organizer
      2020年web光化学討論会
  • [Presentation] 金コア/パラジウムシェルナノ粒子による表面プラズモン共鳴を用いたタンパク質結晶化2020

    • Author(s)
      横山諒・伊藤明日香・田倉章浩・天日勝也・粕谷豊・掘内宏明・奥津哲夫
    • Organizer
      第10回CSJ化学フェスタ
  • [Presentation] ポルフィリンのトリプルpH応答性におけるアミノインドール置換数の及ぼす影響2020

    • Author(s)
      蟹和勇人・堀内宏明・田島和哉・奥津哲夫
    • Organizer
      第10回CSJ化学フェスタ
  • [Presentation] 表面プラズモン共鳴を利用したタンパク質光誘起結晶化に求められる光の性質2020

    • Author(s)
      佐藤友彦・堀内宏明・奥津哲夫・田倉章浩・天日勝也・粕谷豊
    • Organizer
      第10回CSJ化学フェスタ
  • [Presentation] 腫瘍特異的な光増感を目指したGSHにより活性化可能なシリルポルフィリンダイマーの研究2020

    • Author(s)
      住谷有沙・堀内宏明・武藤慎吾・奥津哲夫
    • Organizer
      第10回CSJ化学フェスタ
  • [Presentation] 光線力学療法への応用を目指したシリルポルフィリン-含硫糖複合体の開発2020

    • Author(s)
      西川昂汰・堀内宏明・大重真彦・松尾一郎・菅原二三男・坂口謙吾・桂進司・吉原利忠・飛田成史・奥津哲夫
    • Organizer
      第10回CSJ化学フェスタ
  • [Presentation] 光線力学療法に用いる近赤外トリプルpH応答性光増感剤2020

    • Author(s)
      堀内宏明・田島和哉・蟹和勇人・奥津哲夫
    • Organizer
      第41回日本光医学・光生物学会
  • [Presentation] タンパク質の濃縮効果を用いた金コア/パラジウムシェルナノ粒子による結晶化2020

    • Author(s)
      横山諒・伊藤明日香・掘内宏明・奥津哲夫
    • Organizer
      第49回結晶成長国内会議
  • [Presentation] 表面プラズモン共鳴を利用したタンパク質光誘起結晶化に求められる光の性質2020

    • Author(s)
      佐藤友彦・堀内宏明・奥津哲夫・田倉章浩・天日勝也・粕谷豊
    • Organizer
      第49回結晶成長国内会議
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 化合物又はその塩、がん治療薬、光増感剤、及び蛍光プローブ組成物2020

    • Inventor(s)
      堀内宏明・大重真彦・松尾一郎・奥津哲夫・桂進司・他4名
    • Industrial Property Rights Holder
      群馬大学・株式会社エム・ティー・スリー
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特願2020-146971
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 新規なスルホン酸化糖誘導体2020

    • Inventor(s)
      大重 真彦・松尾 一郎・桂 進司・堀内 宏明
    • Industrial Property Rights Holder
      群馬大学・株式会社エム・ティー・スリー
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特願2020-161281

URL: 

Published: 2021-12-27  

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