2021 Fiscal Year Annual Research Report
Development of small molecules that spontaneously oligomerize on trinucleotide repeats
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19K05693
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
山田 剛史 大阪大学, 産業科学研究所, 助教 (80633263)
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2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 核酸 / RNA / トリヌクレオチドリピート / 低分子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本申請研究「異常伸長したリピートヘアピン上で自発的にオリゴマー化する低分子の開発」では、神経変性疾患の原因となる異常伸長した(CXG)nリピートが形成するヘアピン構造をテンプレートとして、ヘアピン構造に結合して自発的にオリゴマー化する分子の開発により「長鎖リピートの選択的認識」を目的とした。
「リピートヘアピン上で自発的にオリゴマー化する低分子」の開発を目指し、これまで二種類の新規化合物を合成したものの、当初考えていたCGGリピートテンプレートオリゴマー化は観測されていない。しかしながら、誘導体の一つNCD-CTCは、CGGリピート存在化環状部分が４０員環に達する大員環化合物である二量体を形成するという興味深い性質を示した。
また、分子開発のためにNCD-CGG/CGG複合体のNMR構造解析を行い、NCD-CGG/CGGの複合体構造を精密に明らかにした。また、NCDの結合サイトではNCDの結合によりDNAに強いキンクが起きていることが示唆され、分子開発のための重要な知見が得られた。
また、研究期間中に新たに合成したNAダイマーはRNA2本鎖中のCAG/CAGミスマッチには結合しないが、CAGリピートRNAには結合するという興味深い性質を示し、「リピートヘアピン上で自発的にオリゴマー化する低分子」ではないものの、目標としていた「長鎖リピートの選択的認識」は達成した。さらに詳細に結合サイトを探索した結果、NAダイマーはRNA中の連続するCAGCAG部位ややRNA平滑末端におけるCAG/CAGなどへ結合することで。長鎖RNAリピートに結合していることが明らかになった。これらの性質はもととなるNAには見られない性質であり、ダイマー化によって得られた新規性質であると言える。
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