2020 Fiscal Year Research-status Report
Development of on-demand bioconjugation/deconjugation methods
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19K05707
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
渡邊 賢司 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, 研究員 (90631937)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 複素環化合物 / 光反応 / カルボン酸 / アルコール / 水中反応 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、タンパク質やペプチドなどの多数の反応点を持つ生体分子に対して、合成分子を官能基・部位選択的に化学修飾し、狙った状況や環境、タイミングで合成分子を解離する新たな方法論の開発に取り組んでいる。本年度は、光応答的に化合物を放出する反応の開発を進めた。水系溶媒中、光増感剤の存在下、3-アシルインドリジンに660 nmの赤色LED光を照射することで、数分以内という短時間でカルボン酸およびアルコール化合物を放出する効率的な光反応の開発に成功した。本研究成果の一部は、査読付き国際論文雑誌（Organic Letters 2020, 22(14), 5434-5438）において公開された。また、本研究成果の一部を国内学会および国内シンポジウムにて口頭発表した（6件）。さらに、本反応の有用性を高めるために、一般的にアミド化反応やエステル化反応に広く使用されている縮合試薬を用いて、カルボン酸から3-アシルインドリジンを温和な条件で、直接的に合成する手法の開発を行った。本法を用いることによって、様々な生物活性や機能性を示す構造的に複雑なカルボン酸についても、効率的に光反応前駆体である3-アシルインドリジンへと誘導化できることが分かった。つぎに、合成を行った3-アシルインドリジンの光反応についての検討を行い、カルボン酸が効率的に放出されることを示した。本成果について、査読付き国際論文雑誌への論文投稿を進めた。この他、近赤外光や短波長光を用いた光反応条件の検討や、アミン類を放出する光反応についての検討を進めた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
カルボン酸を用いたインドリジンの直接的なアシル化反応については、多様な生物活性カルボン酸に適用できることが分かった。本法を用いて、生物活性天然物およびペプチドのインドリジニル化に成功した。これらの構造的に複雑なカルボン酸が、光増感剤の存在下、赤色LED光の照射によりインドリジンから効率的に放出されることも確認できた。さらに、インドリジン化合物の水溶性を高める分子設計を行い、ヒト血清アルブミンを含む中性の緩衝水溶液中（1-5v/v% ジメチルスルホキシド含有）においても光反応が進行することを実証した。これらの進展があったことから、おおむね研究は順調である。
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| Strategy for Future Research Activity |
インドリジンを基盤とする化合物の放出および連結反応について、引き続き研究を進める予定である。昨年度に確立したカルボン酸を用いたインドリジンの直接的なアシル化反応について論文公開を進める。これまで、インドリジン化合物からカルボン酸およびアルコールを効率的に放出することに成功している。今年度は、アミンやアミン誘導体、チオール類の光応答的な化合物の連結と放出を実現する反応の開発に取り組む。いくつか光反応を検討したところ、新規化合物の単離と構造決定のため、光反応系のスケールアップが必要になった。スケールアップと光反応の効率向上を実現するため、フロー式リアクターを用いた効率的な反応条件の検討を行う予定である。さらに、長波長光よりも生体組織透過性の高い短波長光に着目し、光反応の開発に取り組む。これらの成果について、論文発表や学会発表を行う。
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| Causes of Carryover |
本年度はおおむね研究が順調に進行し研究費の一部に未使用分が生じた。次年度は、赤色光よりもさらに生体透過性の高い様々な波長の光を用いた光反応の検討や、反応のスケールアップを目指したフロー反応の検討を行う。研究費の未使用分は、これらの実施のために必要な各種有機合成試薬やタンパク質、ペプチドなどの生体分子試薬の購入に充てる予定である。また、必要に応じて論文投稿に必要な英文校正費用や投稿料、各種学会での発表のための参加費や旅費にも活用したいと考えている。
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