2019 Fiscal Year Research-status Report
Development of A- and F-ring-modified lamellarin type inhibitors effective for C797S mutated EGFR
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19K05715
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
福田 勉 長崎大学, 工学研究科, 助教 (80295097)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西谷 直之 岩手医科大学, 薬学部, 教授 (10286867)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | ラメラリン / アザラメラリン / A環部改変 / F環部改変 / EGFRキナーゼ阻害剤 (EGFR-TKI) |
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| Outline of Annual Research Achievements |
上皮成長因子受容体 (EGFR) のキナーゼドメインのC797S変異による、非小細胞肺がんの薬剤耐性化に関する問題が顕在化しつつある。研究代表者らは、海洋天然物ラメラリンNのA環部を改変したLam 14が、C797S変異EGFRを持つ非小細胞肺がんに有効なことを見出した。一方でラメラリンNのF環部が、キナーゼ阻害活性及び阻害選択性に重要な役割を持つことも既に明らかにしている。両方の知見を基に、本研究ではラメラリンNのA環部及びF環部を最適化することで、C797S変異EGFRに更に有効な阻害剤の創製を目指す。今年度は下記の研究成果を得ることができた。
(1) F環部を改変したラメラリンN誘導体合成において、従来のLam 14合成法では、効率の面から問題があった。そこで、我々が以前に開発したラメラリン合成法 (J. Org. Chem. 2009, 74, 8143; J. Med. Chem. 2013, 56, 7289) を応用した新たな合成法を確立した。
(2) 海洋天然物ラメラリンNのB環部ラクトン環をラクタム環に置換し、A環部20位に3-(ジメチルアミノ)プロポキシ基をもつAzalam 3は、Lam 14より高いEGFRキナーゼ阻害活性を持つ。そこで構造活性相関研究のため、20位の3-(ジメチルアミノ)プロポキシ基上のジメチルアミノ基をその他のジアルキルアミノ基へ置換した誘導体の合成手法を確立した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度の研究においては、F環部を改変したLam 14誘導体の合成手法の確立、A環部を改変したAzalam 3誘導体の合成手法をそれぞれ開発することができた。今後、上記の誘導体について構造展開を図ることが可能である。従って研究は、おおむね順調に進展しているものと判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度は次のような研究を実施する予定にしている。
(1) F環部を改変したLam 14誘導体の構造展開を行う。
(2) A環部を改変したAzalam 3誘導体の構造展開を行う。
(3) JFCR39パネルアッセイを中心に分子プロファイリングを実施する。
(4) EGFRキナーゼ阻害活性評価を実施する。
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| Causes of Carryover |
（理由）交付された助成金を真摯に使用していった結果、当初の予定よりも、物品費、旅費、人件費・謝金、その他の費用をそれぞれ節約することができたため。
（使用計画）当初予定していた使用計画に加え、キナーゼ阻害活性評価の外部委託費、化合物合成に必要となる薬品の購入にあてる。
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[Presentation] 第3世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬耐性非小細胞肺癌に対するLamellarin14とCetuximab併用効果の検討2019
Author(s)
阿部壮矩, 渡辺菜美, 佐京智子, 奥裕介, 福田勉, 旦慎吾, 矢守隆夫, 石橋郁人, 上原至雅, 岩尾正倫, 西谷直之
Organizer
第58回日本薬学会東北支部大会
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