2021 Fiscal Year Annual Research Report
Development of A- and F-ring-modified lamellarin type inhibitors effective for C797S mutated EGFR
| Project/Area Number |
19K05715
|
|---|
| Research Institution | Nagasaki University |
|---|
Principal Investigator |
福田 勉 長崎大学, 環境保全センター, 准教授 (80295097)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西谷 直之 岩手医科大学, 薬学部, 教授 (10286867)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
|
| Keywords | ラメラリン / アザラメラリン / A環部改変 / F環部改変 / EGFRキナーゼ阻害剤 (EGFR-TKI) |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
上皮成長因子受容体 (EGFR) のキナーゼドメインのC797S変異による、非小細胞肺がんの薬剤耐性化に関する問題が顕在化しつつある。研究代表者らは、海洋天然物ラメラリンNのA環部を改変したLam14が、C797S変異EGFRを持つ非小細胞肺がんに有効なことを見出した。一方でラメラリンNのF環部が、キナーゼ阻害活性及び阻害選択性に重要な役割を持つことも既に明らかにしている。両方の知見を基に、本研究ではラメラリンNのA環部及びF環部を最適化することで、C797S変異EGFRに更に有効な阻害剤の創製を目指す。
最終年度は次の研究成果を得ることができた。①従来のLam14の合成法では、F環部を改変したLam14誘導体の合成には効率の面から問題があった。そこでラメラリンNの基本骨格のうち、五環性骨格（ABCDE環）を先に構築し、後にF環部を導入するという手法を検討した。その結果、本手法でLam14の形式全合成およびF環部13位および14位の置換様式が異なる誘導体の合成を達成した。②アザラメラリンN（海洋天然物ラメラリンNのB環部ラクトン環をラクタム環に置換した誘導体）のA環部20位もしくは21位に3-(ジメチルアミノ)プロポキシ基を導入したアザラメラリン誘導体のF環部改変についても①に準じて検討した。
研究期間全体を通じて、海洋天然物ラメラリンNのA環部およびF環部を改変した誘導体の効率的な合成手法ならびにアザラメラリンNのF環部を改変した誘導体の合成手法を確立した。さらにA環部20位もしくは21位に3-(ジメチルアミノ)プロポキシ基を導入したアザラメラリンN誘導体が、対応するラメラリンN誘導体と比較して高いEGFRキナーゼ阻害活性を持つこと、EGFR変異を持たないがん細胞株よりEGFR変異を持つがん細胞株を選択的に増殖抑制することを明らかにした。
|
