Development of A- and F-ring-modified lamellarin type inhibitors effective for C797S mutated EGFR

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K05715
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 37020:Chemistry and chemical methodology of biomolecules-related
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: Fukuda Tsutomu 長崎大学, 環境保全センター, 准教授 (80295097)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 西谷 直之 岩手医科大学, 薬学部, 教授 (10286867)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: ラメラリン / アザラメラリン / A環部改変 / F環部改変 / EGFRキナーゼ阻害剤 (EGFR-TKI)

Outline of Final Research Achievements

To develop EGFR tyrosine kinase inhibitors, we have established an efficient method for synthesizing A-ring and F-ring modified lamellarin N and azalamellarin N derivatives. We also found that azalamellarin N derivatives possessing 3-(dimethylamino)propoxy groups at 20 and/or 21 positions of the A-ring exhibit higher EGFR kinase inhibitory activity than the corresponding lamellarin N derivatives. Moreover, azalamellarin derivatives selectively inhibit the proliferation of EGFR T790M/L858R mutant cells over EGFR WT cells.

Free Research Field

有機合成化学、創薬化学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

上皮成長因子受容体 (EGFR) のキナーゼドメインの変異による、非小細胞肺がんの薬剤耐性化に関する問題が顕在化しつつある。研究代表者らは、海洋天然物ラメラリンNに着目してEGFRチロシンキナーゼ阻害剤に関する研究を進めてきた。その結果、ラメラリンN誘導体やアザラメラリンN誘導体が変異EGFRチロシンキナーゼに対して高い阻害活性を持つことを見出した。ラメラリンN誘導体やアザラメラリンN誘導体は従来のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤とは大きく異なる構造を持つため、従来のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤と交差耐性を持たない阻害剤のリードとなることが期待される。