2019 Fiscal Year Research-status Report
血管新生阻害新規化合物epoxycarolide類の抗がんリードへの展開
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19K05718
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| Research Institution | Iwate Medical University |
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Principal Investigator |
田村 理 岩手医科大学, 薬学部, 准教授 (30362619)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 血管新生阻害 / 抗がんリード / 海洋真菌 / ポリケチド / 構造活性相関 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
血管新生阻害活性を作用メカニズムとした新規抗がんリードの探索を目的として、血管内皮細胞に選択的な生育阻害活性を示した海洋真菌由来ポリケチドepoxycarolideの全絶対立体配置決定および立体異性体を用いた構造活性相関の検討を目的に、立体異性体合成に取り組んだ。全32種類の立体異性体のうち、エナンチオマーを考慮すると、16種合成すればいずれかの1H-NMRは一致するはずである。このうちtrans-epoxide構造を有する8種については合成を完了し、1H-NMRを天然物と比較したが、いずれも一致しなかった。そこで、cis-epoxide構造を有する立体異性体合成に着手した。既に我々が確立したtrans-epoxide体合成のルートを利用することとし、シントンとして必要なcis-epoxyaldehydeの合成を検討した。クロチルアルコールから不斉エポキシ化の後、位置選択的な開環反応を行い、1級水酸基選択的に保護基を導入した。残る2級水酸基を光延反応により反転し、1級水酸基脱保護ののちアルデヒドへと導くことで目的のシントン合成を達成できた。しかしながら、1級水酸基選択的な保護基導入と光延反応の選択性や収率が思わしくないことから改善に取り組んだ。先に保護基を導入した後にエポキシ環を開環するルートに変更し、前者は解決できたが、光延反応については現在も検討中である。
一方、当該海洋真菌を再度培養し、その上清濃縮液を共同研究者に調製して頂いた。ここからepoxycarlideの単離を試みたが、種々クロマトグラフィーの条件を検討しても、epoxycarolide及び類縁体を見出すことはできなかった。現在、培養条件を変更して再検討の準備中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
収率には納得できないものの、シントンであるアルデヒドの合成は達成できた。この後の縮合、脱水、ジオール化に伴う環化は、既にtrans体合成の際に確立しているため、大きなトラブルはないと予想される。cis-epoxideの再環化についても、条件検討は完了しているので、こちらも、問題ないと考えている。このルートが完成すれば、あとは反応や原料の組み合わせを変えて合成していくだけなので、全立体異性体合成の完了も見えてくる。
一方、エキスからの単離検討については、微生物が再現性良く目的物を生合成しないことは、ままあることなので、今年度では達成できなかったが、引き続き検討する。
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| Strategy for Future Research Activity |
合成完了したシントンから、cis-epoxide体の合成を完了する。既に確立しているtrans-epoxide体の合成ルートに則り、エステルセグメントとのアルドール縮合および脱水反応を行い、E/Z混合物の生成物を得る。その後、cis-epoxideを再環化し、これらをHPLCで分離する。分離したE体とZ体をそれぞれ別個にAD-mixによって立体選択的にジオール化することで、目的のcis-epoxide体を合成する。合成した立体異性体のH-NMRおよび旋光度を比較して、天然物の絶対立体配置を決定する。また、生育阻害活性についても検討する。これらの情報を元に、天然物に匹敵あるいは凌駕するような、より強力で選択的な活性を示す類縁体合成に取り組む。
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| Causes of Carryover |
発表を予定していた学会が中止になり、その分の旅費が残額として出た。十分量の基質や試薬の購買、あるいは学会発表の諸費用に充てる。
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Research Products
(3 results)
