2021 Fiscal Year Annual Research Report
血管新生阻害新規化合物epoxycarolide類の抗がんリードへの展開
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19K05718
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| Research Institution | Wakayama Medical University |
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Principal Investigator |
田村 理 和歌山県立医科大学, 薬学部, 教授 (30362619)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 血管新生阻害 / ポリケチド / 海洋真菌由来 / 構造活性相関 / 立体異性体合成 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
海洋真菌の培養上清より見出した血管内皮細胞に選択的な生育阻害活性を示す新規化合物epoxycarolideをシード化合物として研究を展開している。分子内に含まれる全絶対立体配置の決定と立体異性体を用いた構造活性相関を検討する目的で全立体異性体の合成を検討している。既にtrans-エポキシド立体異性体のスペクトルが天然物と一致しないことが判明しており、cis-エポキシド立体異性体の合成に着手している。収率の芳しくない光延反応による水酸基の立体反転について、酸化後に不斉還元することで大幅な収率の改善を達成し (33%→80%)、cis-エポキシド立体異性体の合成完了まで残り２ステップに迫っている。
一方、既に合成したtrans-エエポキシド立体異性体を用いた構造活性相関の検討の過程で、天然物を凌駕する血管内皮細胞選択的な生育阻害活性を示した立体異性体を見出すことに成功した。そこで、本立体異性体を用いて、各官能基が活性発現に与える影響を精査する目的で、まず側鎖エポキシドを欠失させた類縁体の合成について着手した。合成方法は、これまでと同様に、アルドール反応に続く脱水反応を経て、位置選択的ジヒドロキシル化に伴うラクトン化を行うこととし、これらの合成を完了した。その際、リンドラー還元の反応時間がスケールアップに伴い異常に長くなったことから、合成ルートの改良を行い、アルドール反応後にリンドラー還元を行い、脱水反応、ジヒドロキシル化に伴うラクトン環化を行う方法によって収率と反応時間の改善を成し遂げた。デエポキシ体の活性については現在、検討中であるが、新規に見出した血管新生阻害ブテノリドepoxycarolideを用いて、活性発現に有効な立体配置と官能基の調査を行うことができた。今後、これらの情報を元に、さらに有効性を高めた類縁体の創製と、作用メカニズムの解明に取り組む。
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Research Products
(5 results)
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[Journal Article] In vivo metal-catalyzed SeCT therapy by a proapoptotic peptide.2021
Author(s)
hmad, P.; Muguruma, K.; Chang, T.-C.; Tamura, S.; Tsubokura, K.; Egawa, Y.; Suzuki, T.; Dohmae, N.; Nakao, Y.; *Tanaka, K.
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Journal Title
Chem. Sci.
Volume: 12
Pages: 12266-12273
DOI
Peer Reviewed
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