Study on cyclic peptides with amphotericin B potentiating activity

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K05719
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 37020:Chemistry and chemical methodology of biomolecules-related
• Research Institution: Kitasato University
• Principal Investigator: Nagai Kenichiro 北里大学, 薬学部, 講師 (30321649)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 環状ペプチド / アムホテリシンB / 活性増強 / ネクトリアチド

Outline of Final Research Achievements

Synthesis of nectriatide with AmB potentiating activity has been attained. In order to elucidate the structure-activity relationship (SAR), derivatives replaced with different amino acids were synthesized by using the same synthetic strategy. The SAR indicates that N-methyl group, amino acid side chains, stereochemistry, and cyclic structures have small effects of on AmB potentiating activity. Furthermore, linear derivatives protected at N-terminal amino, C-terminal, and phenolic hydroxy group were more potent than nectriatide. On the basis of the SAR result, linear derivatives having a biotin moiety were designed and synthesized to elucidate the molecular target.

Free Research Field

天然物化学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究は、広い抗真菌スペクトルと強力な抗真菌活性を持つAmBを活用し、ネクトリアチドとの併用少量投与により副作用を減弱させる戦略であり、これまでの真菌の生育を直接阻害する抗真菌剤の開発とは全く異なる。その中で、ネクトリアチドより高活性な誘導体の合成に成功したことは、さらなる用量の減量につながる可能性がある。
構造活性相関から設計したプローブ分子を利用してネクトリアチドの標的分子を探索した。現在も進行中であるが、未知の分子標的の発見、そして作用機構の解明に繋がり、その波及効果として新しい抗真菌剤の創薬戦略が生まれると期待できる。