2019 Fiscal Year Research-status Report
抗アルツハイマー病薬を目指す可溶性アミロイドβオリゴマー形成阻害物質の開発と評価
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19K05728
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| Research Institution | Muroran Institute of Technology |
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Principal Investigator |
上井 幸司 室蘭工業大学, 大学院工学研究科, 准教授 (80347905)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / アミロイドβ / オリゴマー / 凝集阻害物質 / 構想活性相関 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
超高齢社会に伴う患者数の増加が予想されるアルツハイマー型認知症 (AD) は認知症の半数以上を占め，早急な対応が望まれるが，現状は対処療法しかない.この問題を克服するために，本研究は，AD患者の脳内で異常に凝集し，神経細胞障害の原因となるアミロイドβタンパク質の凝集を阻害する物質，その中でも特に毒性が高いとされる低分子オリゴマーの形成を阻害する物質を天然植物や食品から見つけ出し，化学的により作用の強い構造へと導き，その作用を核磁気共鳴法などの分析法や，試験管レベルや動物実験などの生物学的な方法により検証することで，新しいAD予防・治療薬の開発へと繋げようというものである.
これまで評価してきた約200種の植物粗抽出物ライブラリーに加え，対象をさらに天然資源(100種)追加し，Aβ凝集阻害活性をThT法と当研究室独自のMSHTS法で一次評価した．その結果，北海道の天然植物および食品抽出エキスから複数の活性資源を見出した．ここで活性を示した資源について，Aβ可溶性オリゴマー形成阻害活性をスクリーニングした．PICUP法を用いてAβオリゴマーを安定化した状態としたのち，SDS-PAGE に付し，さらにMALDI-TOF MSにより評価することにより，可溶性オリゴマー形成阻害資源を絞 り込んだ(2次スクリーニング). MSHTSおよびThT法で比較的強いAβ凝集阻害活性 (EC50 = 0.1 mg/mL以下)を示す抽出物は，これまでの結果と合わせて20種類以上見出されたが，可溶性オリゴマー形成阻害を示した資源は2種に留まった．現在活性物質の単離を目指し，PIC-UP 法- SDS-PAGEを指標に，各種クロマトグラフィーを駆使して分画を進めている．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Aβ可溶性オリゴマー形成阻害活性の評価系の確立に時間がかかってしまったため，評価できた天然資源数が当初計画よりも遅れている．しかし，活性が見出された抽出エキス中（2種）からの活性成分の単離は予想以上に進んでいる．
以上から，新規Aβオリゴマー形成阻害物質の探索という観点から上記評価となった．
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は以下を重点的に行う．
1）引き続き，活性物質の単離・構造決定.
2）活性化合物の構造活性相関．
3）活性化合物のAβ上の結合位置の特定.
以上の結果を総合的に考察することで， オリゴマー形成のメカニズムと阻害機構明らかにする.さらに，アルツハイマー病モデル動物実験でその効果を評価する.
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Research Products
(7 results)
