Exploration of innovative HBV inhibitors based on a bidirectional approach using structure prediction and in vitro assay systems

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K05734
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 37030:Chemical biology-related
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: Ohsaki Eriko 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (50447801)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: B型肝炎ウイルス / ポリメラーゼ / 逆転写酵素 / 立体構造解析 / スクリーニング / 非核酸系RT阻害剤

Outline of Final Research Achievements

In this study, we proposed a molecular model of the reverse transcriptase (RT) domain of hepatitis B virus (HBV) polymerase and attempted to find compounds with high binding affinity to RT by structure-based in silico screening. The obtained hit compounds were evaluated for their inhibitory effects by an in vitro assay system using highly purified RT, and we succeeded in identifying compounds that showed inhibitory effects. Furthermore, we predicted the binding site by docking simulation, examined the compound combination, and found that additive and synergistic inhibitory effects were obtained by combining the compounds.

Free Research Field

分子生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

B型肝炎ウイルス（HBV）の持続感染者は，2019年の推計では世界で約3億人の持続感染者が存在し年間約89万人が死亡しており，治療薬開発は重要な課題である。薬剤開発において標的分子の立体構造データは必須であるが， HBVポリメラーゼの立体構造はウイルス発見から約60年近く経過した今なお解かれていない。本研究により予測分子モデルおよびシミュレーションの精度が期待以上に高いことが示唆され，薬剤探索の有用なツールとなることが示唆された。また，逆転写酵素（RT）ドメインの結晶化に世界で初めて成功し，立体構造の完全解明の日も近く，本研究の成果が薬剤開発の情報基盤の構築に貢献するものと確信する。