2019 Fiscal Year Research-status Report
MAドメインとカルジオリピンとの結合を基軸とした抗エイズ薬の創製
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19K05742
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| Research Institution | Kumamoto Health Science University |
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Principal Investigator |
安楽 健作 熊本保健科学大学, 保健科学部, 准教授 (80389543)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
湯本 史明 大学共同利用機関法人高エネルギー加速器研究機構, 物質構造科学研究所, 特任准教授 (30360150) [Withdrawn]
坂本 亜里紗 熊本保健科学大学, 保健科学部, 講師 (70792084)
田辺 幹雄 大学共同利用機関法人高エネルギー加速器研究機構, 物質構造科学研究所, 特任准教授 (00716871)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | MAドメイン / カルジオリピン / 抗エイズ薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は宿主細胞がもつリン脂質であるカルジオリピン(CL)が、HIV-1が所有する構造タンパク質GagのMAドメインに強く結合するという知見をもとに、抗エイズ薬へと展開する新薬創出ストラテジーの提供を目的とする。
本研究は1. CL-MAドメインcomplexに基づく共結晶構造解析、2. CLとMAドメインとの結合領域の同定ならびにHIV-1増殖実験系の構築、3. CLの構造をより強くMAドメインに結合するように改変した化合物の設計と合成、および4. CL誘導体におけるHIV-1増殖実験の実施における4項目を計画している。
2019年度は、Surface Plasmon Resonance (SPR)を使用したCLとMAドメインとの定量的結合解析系を構築した。さらに炭素鎖の短いCL誘導体を合成し、同様にSPRを用いて各誘導体とMAドメインとの結合親和性（Kd）を算出した。またこれらの誘導体を評価するためのHIV-1増殖実験系の構築を目指して、はじめに天然体の側鎖をもつCLをリポソームの投与剤形として調製した。次に、ウイルスの侵入、膜融合、および放出の各過程を別々に評価できる実験条件を決定した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究を遂行する上では、カルジオリピン（CL）とMAドメインとの定量的な結合解析系とHIV-1増殖評価系を構築すること、またより強くMAドメインに結合しうるCLの構造最適化が鍵となる。
SPRを用いた結合解析系およびHIV-1増殖評価系が構築できたこと、短い炭素鎖をもつ誘導体を供給できたことから、創薬への展開の第一段階を踏み出すことができた。よっておおむね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
2020年度は、定量的な結合解析結果に対して、CL-MAドメイン complexに基づく共結晶構造解析の結果を組み合わせることで、実際の結合様式を提唱する。
さらにHIV-1変異体を用いた増殖阻害実験を計画し、CLとMAドメインとの結合におけるウイルス学的な意義を考察する。これらの情報に基づきCLの構造をより強くMAドメインに結合するように改変した化合物を設計合成し、創薬への展開を試みる。
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| Causes of Carryover |
2019年度に購入すべき試薬類は購入できている。当該助成金は、2020年度において必要な試薬の購入を計画する。従って物品費として計上する。
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[Presentation] Design and synthesis of phospholipid derivatives exhiviting high-affinity binding for the HIV-1 MA domain2019
Author(s)
Kensaku Anraku, Hiroshi Tateishi, Kazuaki Monde, Ryota Fukuda, Ryoko Koga, Kotaro Koiwai, Fumiaki Yumoto, Toshiya Senda, Shogo Misumi, Masami Otsuka, Mikako Fujita
Organizer
Retroviruses (Cold Spring Harbor, USA)
Int'l Joint Research
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