• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2021 Fiscal Year Research-status Report

Development of small-molecule inhibitors targeting the metabolic switch in cancer cells

Research Project

Project/Area Number 19K05744
Research InstitutionInstitute of Physical and Chemical Research

Principal Investigator

川谷 誠  国立研究開発法人理化学研究所, 環境資源科学研究センター, 専任研究員 (50391925)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2023-03-31
Keywordsがん / 代謝 / 阻害剤
Outline of Annual Research Achievements

がん細胞は周囲の環境に応じて代謝を巧みに適応させることで旺盛な増殖を支えている。このような生存のための代謝適応は、がん治療の有望な標的になると考えられるが、エネルギー代謝のスイッチ機構は不明な点が多い。本研究では、がん細胞のエネルギー代謝スイッチ機構を明らかにし、それを標的とした小分子阻害剤を開発することを目的とする。本年度は主に、がん細胞の代謝や増殖をターゲットにしたセルベーススクリーニングで得られたヒット化合物の作用機作解析を行った。
NPD403は膵臓がん細胞の増殖およびエネルギー代謝を阻害する化合物としてNPDepo化合物ライブラリーから見出した。化合物ライブラリーに含まれていたNPD403は、複数の立体異性体を含む混合物であったことから、活性が最も強い異性体を単離、精製し、X線結晶構造解析により絶対立体構造を決定して、NPD403-5(glutipyran)と名付けた。Glutipyranの標的分子を明らかにする目的でglutipyran処理細胞のプロテオームプロファイリング解析(ChemProteoBase)をしたところ、glutipyranは解糖系阻害剤を含むクラスターに分類された。そこで解糖系に対する作用を詳しく調べた結果、glutipyranはglucose transporter(GLUT)を標的にしていることがわかった。そして、glutipyranはGLUT1やGLUT3を標的にしたブロードなGLUT阻害剤として作用することを明らかにした。glutipyran処理細胞のメタボローム解析では、解糖系代謝物が総じて顕著に減少していることを確認した。さらに、glutipyranは膵臓がんゼノグラフトマウスモデルにおいて、体重減少を引き起こさず有意な抗腫瘍効果を示すことを明らかにした。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度は主に、バックアップスクリーニングとして実施した表現型スクリーニングで得られたヒット化合物の作用解析を進めた。Glutipranについては、その標的分子が解糖系にかかわるGLUTs(GLUT1やGLUT3)であることを明らかにし、さらにin vivoで抗がん活性を有することを示すことができた。Glutipyranの作用については新しい知見も得られており、今後詳細に調べるとともに、エネルギー代謝のスイッチングに与える影響も調べていく予定である。GLUT1やGLUT3は、多くのがんで過剰発現しており、がん化や悪性化に寄与している。そのため、glutipyranは抗がん剤シードとして今後の薬剤開発が期待される。また、glutipyranのほかにも複数のヒット化合物を取得しており、作用機作や抗がん活性の検討を進めた。

Strategy for Future Research Activity

これまで、エネルギー代謝のスイッチングにかかわる可能性のある候補タンパク質に対する化合物アレイスクリーニングを実施し、ヒット化合物を取得してきた。今後は、得られたヒット化合物について、in vitroおよび細胞レベルでの高次評価を進めていく。また、がん代謝機構を標的としたセルベーススクリーニングで得られたヒット化合物についても、標的同定および作用機序解析を進めていく。

Causes of Carryover

コロナ禍で一部物品の購入が大幅に遅れたり、学会がWEB開催になったため、実験用消耗品等にかかる物品費や成果発表にかかる旅費が当初見込んでいた費用を下回り、次年度使用が生じた。この残額は、ターゲットベーススクリーニングおよびセルベーススクリーニングで得られたヒット化合物の解析に必要な物品費や、成果発表に必要な旅費として使用していく予定である。

  • Research Products

    (12 results)

All 2022 2021

All Journal Article (7 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 7 results) Presentation (4 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Controlled lipid β-oxidation and carnitine biosynthesis by a vitamin D metabolite2022

    • Author(s)
      Mendoza A, Takemoto Y, Cruzado KT, Masoud SS, Nagata A, Tantipanjaporn A, Okuda S, Kawagoe F, Sakamoto R, Odagi M, Mototani S, Togashi M, Kawatani M, Aono H, Osada H, Nakagawa H, Higashi T, Kittaka A, Nagasawa K, Uesugi M
    • Journal Title

      Cell Chem Biol

      Volume: 29 Pages: 660-669

    • DOI

      10.1016/j.chembiol.2021.08.008

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Identification of a Small Molecule That Enhances Ferroptosis via Inhibition of Ferroptosis Suppressor Protein 1 (FSP1)2022

    • Author(s)
      Yoshioka Hiromasa、Kawamura Tatsuro、Muroi Makoto、Kondoh Yasumitsu、Honda Kaori、Kawatani Makoto、Aono Harumi、Waldmann Herbert、Watanabe Nobumoto、Osada Hiroyuki
    • Journal Title

      ACS Chemical Biology

      Volume: 17 Pages: 483~491

    • DOI

      10.1021/acschembio.2c00028

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Identification of Dihydroorotate Dehydrogenase Inhibitors─Indoluidins─That Inhibit Cancer Cell Growth2021

    • Author(s)
      Kawatani Makoto、Aono Harumi、Shimizu Takeshi、Ohkura Shouta、Hiranuma Sayoko、Muroi Makoto、Ogawa Naoko、Ohishi Tomokazu、Ohba Shun-ichi、Kawada Manabu、Yamazaki Kanami、Dan Shingo、Osada Hiroyuki
    • Journal Title

      ACS Chemical Biology

      Volume: 16 Pages: 2570~2580

    • DOI

      10.1021/acschembio.1c00625

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Identification of a Small-Molecule Glucose Transporter Inhibitor, Glutipyran, That Inhibits Cancer Cell Growth2021

    • Author(s)
      Kawatani Makoto、Aono Harumi、Hiranuma Sayoko、Shimizu Takeshi、Muroi Makoto、Ogawa Naoko、Ohishi Tomokazu、Ohba Shun-ichi、Kawada Manabu、Nogawa Toshihiko、Okano Akiko、Hashizume Daisuke、Osada Hiroyuki
    • Journal Title

      ACS Chemical Biology

      Volume: 16 Pages: 1576~1586

    • DOI

      10.1021/acschembio.1c00480

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Local administration of ReveromycinA ointment suppressed alveolar bone loss in mice2021

    • Author(s)
      Miyazawa Ken、Asano Yuichiro、Tabuchi Masako、Kako Shunsuke、Kawatani Makoto、Osada Hiroyuki、Maeda Hatsuhiko、Goto Shigemi
    • Journal Title

      Journal of Pharmacological Sciences

      Volume: 147 Pages: 40~47

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2021.05.011

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Does local injection of reveromycin A inhibit tooth movement without causing systemic side effects?2021

    • Author(s)
      Kako Shunsuke、Tabuchi Masako、Miyazawa Ken、Tanaka Miyuki、Minamoto Chisato、Asano Yuichiro、Kimura Fumika、Aoki Yuki、Sato Takuma、Kawatani Makoto、Osada Hiroyuki、Maeda Hatsuhiko、Goto Shigemi
    • Journal Title

      European Journal of Orthodontics

      Volume: 43 Pages: 658~664

    • DOI

      10.1093/ejo/cjaa067

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Reveromycin A, a novel acid-seeking agent, ameliorates bone destruction and tumor growth in multiple myeloma.2021

    • Author(s)
      Keiichiro Watanabe、Ariunzaya Bat-Erdene、Hirofumi Tenshin、Qu Cui、Jumpei Teramachi、Masahiro Hiasa、Asuka Oda、Takeshi Harada、Hirokazu Miki、Kimiko Sogabe、Masahiro Oura、Ryohei Sumitani、Yukari Mitsui、Itsuro Endo、Eiji Tanaka、Makoto Kawatani、Hiroyuki Osada、Toshio Matsumoto、Masahiro Abe
    • Journal Title

      Haematologica

      Volume: 106 Pages: 1172~1177

    • DOI

      10.3324/haematol.2019.244418

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] GLUT阻害剤glutipyranの同定とプロテオーム解析2021

    • Author(s)
      川谷誠、室井誠、長田裕之
    • Organizer
      新学術領域研究「化学コミュニケーションのフロンティア」第8回公開シンポジウム
  • [Presentation] 抗腫瘍活性を有するGLUT阻害剤glutipyranの同定2021

    • Author(s)
      川谷誠、青野晴美、平沼佐代子、清水猛、室井誠、小川直子、大石智一、大庭俊一、川田学、野川俊彦、岡野亜紀子、長田裕之
    • Organizer
      日本ケミカルバイオロジー学会第15回年会
  • [Presentation] がん特異的な代謝機構を阻害するRCOP8154の作用機序解析2021

    • Author(s)
      林田莉奈、川谷誠、青野晴美、室井誠、二村友史、高橋俊二、長田裕之
    • Organizer
      日本ケミカルバイオロジー学会第15回年会
  • [Presentation] 2DE-CETSAを用いた抗がん活性化合物NPD971の標的同定2021

    • Author(s)
      青野晴美、川谷誠、室井誠、長田裕之
    • Organizer
      第25回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 新規フラノクマリン誘導体及びその用途2022

    • Inventor(s)
      川谷誠、長田裕之、青野晴美、平沼佐代子、清水猛
    • Industrial Property Rights Holder
      川谷誠、長田裕之、青野晴美、平沼佐代子、清水猛
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2022-033383

URL: 

Published: 2022-12-28  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi