コラーゲン架橋分子ピリジノリンおよび受容体RAGEの生理的・病理的意義の解析

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K05832
• Research Institution: Meiji University
• Principal Investigator: 渡邉 寛人 明治大学, 農学部, 専任教授 (20270895)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: コラーゲン / ピリジノリン / メイラード反応 / RAGE

Outline of Annual Research Achievements

生体内メイラード反応により形成された糖化タンパク質（AGE）は受容体RAGEを介して細胞に作用するが、多様な構造群のうち、3-ヒドロキシピリジニウム（3HP）構造を有するAGEがRAGEに結合することをわれわれは見出した。さらに、3HP構造を含むコラーゲン架橋分子ピリジノリンがRAGEの内在性リガンドとして機能しうることを明らかにした。これら背景から本研究は、新奇AGEの構造およびピリジノリンの作用を解析することにより、RAGEの病理学的意義および新たな生理学的意義を解明することを目的として実施した。
本年度はピリジノリンの新たな生理作用の解析を重点的に遂行した。とくにピリジノリンがコラーゲンの分解にともなって遊離することをふまえ、骨代謝におけるピリジノリンの作用を解析した。具体的には、マウス3T3-L1細胞が骨芽細胞へと分化する過程におけるピリジノリンの作用を検討した。その結果、分化初期においてピリジノリンの共存により骨芽細胞分化マーカーの発現が増大した一方、分化後期においては、ピリジノリンの共存により分化マーカーの発現は抑制された。このことから、骨芽細胞の分化段階によりピリジノリンへの応答が異なることが示唆された。
本研究では3HP構造を有するRAGEリガンドの構造および作用について解析を行い、ラクトアルデヒド由来新奇AGE構造「LAPL」を見出してこれがRAGEを介した毒性を発揮することを明らかにするとともに、ピリジノリンが破骨細胞および骨芽細胞分化におよぼす作用を初めて見出した。これらの成果は、カルボニル化合物代謝異常に起因する疾患の発症におけるRAGEの病理学的役割を示唆するとともに、ピリジノリン-RAGE相互作用による新たな骨恒常性制御機構の存在を示唆するものであると考えられる。