2020 Fiscal Year Research-status Report
Development of a novel antibacterial agent aiming at reducing the emergence of new drug-resistant bacteria
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19K05837
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
榎本 賢 東北大学, 農学研究科, 准教授 (90546342)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
米山 裕 東北大学, 農学研究科, 教授 (10220774)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | ドラッグデリバリー / monensin / 黄色ブドウ球菌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
薬剤耐性菌発生の主要因として抗生物質の過剰使用が挙げられる。抗生物質の使用対象でもっとも多いのはヒトではなく家畜であり，その用途は治療目的のみにとどまらず，健康な家畜の生育促進を目的とした飼料添加にまで及ぶ。これにより，畜産現場では抗生物質が過剰に使用され，薬剤耐性菌発生の温床になっている。飼料添加剤としてもっとも汎用される抗生物質の1つがmonensinである。このものを特定の病原菌に特異的に輸送することができれば，他の菌に対する選 択圧を下げることができるので，薬剤耐性菌発生リスクの低減が期待できる。そこで，本研究では，家畜感染症起因菌としてもっとも代表的な黄色ブドウ球菌に特異的なペプチドをmonensinと連結することで，薬剤耐性菌出現リスクの低い，新規抗菌剤の開発を目指した。 黄色ブドウ球菌を特異的に認識するペプチドについては，共同研究者が見出した候補配列を使用することにし，固相法によってその合成を完了した。 一方，monensinの変換については，既知の構造活性相関を参考に26位ヒドロキシ基をカルボン酸誘導体に変換し，この部位を足がかりにペプチドと連結した。しかし，合成した化合物の抗菌活性はmonensinそのものと比較して低下していた。この原因が26位の官能基の修飾方法にあると考え，既知の構造活性相関を参考に26位をヒドロキシ基からフェニルカーバメートへと変更したところ，monensinよりも８倍抗菌活性が強い化合物を調製することに成功した。今後は，この化合物に前述のペプチドを連結して抗菌活性を評価する予定である。
また，本コンセプトへの応用を念頭に入れ，ktedonoketone等のいくつかの生物活性天然物の合成研究も進めた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
既知の構造活性相関研究を参考に26位をアミドに変換したmonensin誘導体にペプチドを連結したものの，期待に反して抗菌活性は低下した。一方，26位をフェニルカーバメートに変換した化合物においては，monensin以上の抗菌活性を確認することができた。これに加えて，26位を選択的にフェニルカーバメート化した化合物は，従来の26位を選択的にアミドに変換した化合物より容易に調製できたので，今後，遅れを取り戻せると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
26位をフェニルカーバメート化した化合物に対して，黄色ブドウ球菌表面に結合するペプチドを連結し，抗菌活性試験に供する予定である。その後，リンカーの種類や鎖長を最適化することで，monensinそのものの抗菌活性を凌駕する誘導体を調製する。
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[Journal Article] Synthesis of a plasmenylethanolamine2021
Author(s)
Satoshi Maeda, Tomoyo Mohri, Tsubasa Inoue, Yoshio Asano, Yurika Otoki, Masaru Enomoto, Kiyotaka Nakagawa, Shigefumi Kuwahara, Yusuke Ogura
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Journal Title
Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry
Volume: 85
Pages: accepted
DOI
Peer Reviewed
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