2020 Fiscal Year Research-status Report
抗菌環状ペプチドhypeptinの三次元構造および標的分子認識機構の解明
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19K05841
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| Research Institution | Mie University |
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Principal Investigator |
増田 裕一 三重大学, 生物資源学研究科, 准教授 (90617755)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 環状ペプチド / 全合成 / 固相合成 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
抗生物質hypeptinは、環状デプシペプチド（エステル結合を含む環状ペプチド）骨格と4つのβヒドロキシアミノ酸（β位にヒドロキシ基を有するアミノ酸）を特徴としており、ペプチドグリカン前駆体（リピド中間体）を認識して結合し、細胞壁合成を阻害する。本研究では、hypeptinの特殊な環状構造およびアミノ酸残基が、三次元構造形成および標的分子認識においてどのような役割を果たしているかを、原子レベルで解明することを目的としている。
本研究では、hypeptinの類縁体合成を指向して、固相法を用いた全合成を目指している。2020年度は、hypeptinに含まれる2種類のβヒドロキシアスパラギン（β-OH-Asn）の立体選択的合成を行った。(±)-trans-epoxysuccinic acid を D-Arg とのジアステレオマー塩を形成させることにより光学分割した。得られた (2R,3R)-trans-epoxysuccinic acid に対するアンモニアの求核付加反応とそれに伴うエポキシドの開環によって、(2S,3R)-β-OH-Asp を合成した後、官能基の変換と保護を行い、(2S,3R)-β-OH-Asn誘導体を合成した。一方、cis-epoxysuccinic acid に対してアンモニアを求核付加させ、得られたthreo-β-OH-Asp のラセミ混合物をD-Lysとのジアステレオマー塩を形成させることにより光学分割した。その後、官能基の変換と保護によって、(2R,3R)-β-OH-Asn誘導体を合成した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
絶対立体配置が異なるβヒドロキシアスパラギンを作り分けることは容易ではなく、完成に時間を要した。また、2020年度は、新型コロナウイルス感染症の対策のため、大学院生の登校が制限されていた時期があり、研究活動を充分に行うことができなかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
2020年度にβヒドロキシアスパラギンの合成を完了したことにより、hypeptinに含まれる全てのアミノ酸を手に入れた。2019年度には、hypeptinのβヒドロキシ基がない単純化類縁体の合成を達成している。従って、これまでに準備したアミノ酸を、これまでに確立した固相法に適用することにより、全合成が達成される見込みである。その後、類縁体を合成して抗菌活性を調べるだけでなく、三次元構造を核磁気共鳴（NMR）により解析し、化学構造－三次元構造－抗菌活性の関係を系統的に評価する。特に、環状デプシペプチドのエステル結合をアミド結合に変換した類縁体、βヒドロキシアミノ酸の立体配置が異なる類縁体、βヒドロキシ基がない類縁体を優先的に合成し、三次元構造および抗菌活性への影響を調べることにより、これらの部分構造の役割を明らかにする。
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| Causes of Carryover |
2020年度は、新型コロナウイルス感染症の対策のため、研究活動の縮小を余儀なくされ、消耗品の購入費用が予定より少なかった。また、学会発表が全てオンラインとなったため、本研究代表者および大学院生1名の旅費を使用しなかった。
2021年度は、これまでに合成したアミノ酸を用い、確立した固相法に導入することにより、hypeptinの全合成を達成する見込みである。その後、類縁体合成、三次元構造解析、抗菌活性の評価など、研究する内容が増えるため、大学院生を1名増員して、さらに研究を推進する予定である。
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Research Products
(14 results)
