2021 Fiscal Year Annual Research Report
Structure–activity study and analysis of mechanism of action of vibsanins focused on pro-/anti-inflammatory switching
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19K05846
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| Research Institution | Kagawa University |
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Principal Investigator |
柳田 亮 香川大学, 農学部, 准教授 (10598121)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
川浪 康弘 香川大学, 農学部, 教授 (30169742) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | プロテインキナーゼC / 分子動力学シミュレーション / CH-O水素結合 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、サンゴジュに含まれるvibsanin A類縁体と合成誘導体の生物活性を評価し、プロテインキナーゼC (PKC) の活性化を介したvibsanin Aの抗炎症誘導活性に重要な構造を明らかにすることを目的としている。
本年度は、vibsanin AとPKCアイソザイムおよびC1ドメインとの相互作用をより詳しく調べるため、全長PKCα、全長PKCδ、PKCα-C1BドメインPKCδ-C1Aドメインに対する結合能を評価した。Vibsanin Aは全長PKCαとδに対して同等の結合能を示したが、これはvibsanin Aがα-C1Bに比較的強く、δ-C1Aに比較的弱く結合することを反映している。
前年度でのPKCδ-C1Bドメイン/vibsanin A/リン脂質二重膜複合体の分子動力学シミュレーションと同様の方法で、PKCα-C1Aドメインとの複合体のシミュレーションを行った。シミュレーションはvibsanin AのPKCα-C1Aドメインに対する低い結合能が、特定の残基との特定の相互作用の欠如が原因ではなく、PKCδ-C1Bと比較して全体的な相互作用の低下によるものであることを示唆した。
Vibsanin Aの抗炎症誘導活性と関係していると推測される低い化学的安定性の原因を探るために、水溶液中での安定性試験と分解物のLC-MS分析を行った。LC-MS分析では、vibsanin Aの加水分解で生じるアルコール体の分子イオンピークは観測されず、代わりにvibsanin Aよりも質量電荷比が12大きい、酸化生成物のイオンピークが広範囲の保持時間で観測された。この結果は、vibsanin Aの低い安定性が酸化の受けやすさに起因すること、そして酸化を受けやすい部分の修飾により本研究の目的である化学的安定性の高いvibsanin A誘導体を開発できる可能性を示している。
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