2019 Fiscal Year Research-status Report
位置・立体選択的反応を鍵段階とする生物活性物質の合成研究
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19K05849
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
須貝 威 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (60171120)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 位置選択的反応 / リパーゼ / アセチル化 / 脱アセチル化 / 鎖状ポリオール / カタセラスモール類 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
生物活性物質の新しい合成法に寄与しうる、３つの手法のうち、2)鎖状ポリオールを基質とし、化学的手法・リパーゼ触媒による脱アセチル化など位置選択的変換の検討を重点的に行った。リパーゼによるエステルの加水分解やアルコールのエステル化は、立体障害、脱離能、求核剤の性質に大きな影響を受けることが知られているが、鎖状ポリオールでさらに深く検証した。
具体的には、キノコの一種オオモミタケから単離され、11β-HSD阻害作用を示すカタセラスモール類(C, D, E)を、同一骨格を持つD-グルタミン酸から網羅的に合成した。出発原料から誘導したペンタン-1,2,5-トリオールに対し、Candida antarcticaリパーゼ Bを触媒とし酢酸ビニルを用いたアシル化で、カタセラスモールEが定量的に得られた。アセチル化の位置選択性はリパーゼの種類や基質の絶対立体配置に影響を受けた。(R)-体のトリオールでは二か所の第一級アルコールのみがアセチル化されたが、(S)-体では第二級アルコールがアセチル化された化合物が副生した。Burkholderia cepaciaリパーゼを触媒とした場合も反応性が低下した。本合成ではカタセラスモールEの両鏡像体を合成し、比旋光度の符号の比較により、従来提唱されていた天然物の絶対立体配置を確認した。
重クロム酸酸化(78%)によりカタセラスモールCとし、カルボニル基に隣接する1-位の選択的脱保護(53%)によりカタセラスモールDを得た。位置選択的脱保護にはBurkholderia cepaciaリパーゼを触媒とし、メタノールを求核剤とするエステル交換が有効であった。ルイス酸Sc(OTf)3触媒による反応の選択性、あるいは、Candida antarcticaリパーゼ Bを用いた反応の選択性を大幅に上回った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究申請当初、生物活性物質の新しい合成法に寄与しうる、以下の３つの手法について検討することとした。1) 酵素触媒（微生物全菌体、市販単離還元酵素）による立体選択的な第二級アルコールの合成、2) ポリフェノールを基質とし、化学的手法・リパーゼ触媒による脱アセチル化など位置選択的変換の検討、3)天然に豊富で、入手容易な配糖体の活用である。本年度は2)について特段の成果を得て、研究実績にその内容を紹介した。現在1)および3)についても検討・進行中であり、次年度にはその成果を報告予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初設定した目標に沿って、上記の1) 2)の生成物を活用し、有用生物活性物質の全合成を、そして3)の生成物から出発する半合成が最終的な目標である。抗炎症性、抗菌活性等をもつテルペン、ポリフェノール類などを合成標的化合物とする。
いずれの手法検討においても、当初掲げた推進方策に従い「選択性の向上」および「鍵段階の効率向上」を重視する。
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| Causes of Carryover |
消耗品費（物品・試薬）などの執行に際し、当初の予定から若干の差額(474円）が生じたため。次年度の直接経費に加算して有効に使用する予定である。
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[Journal Article] Comprehensive Semisyntheses of Catathelasmols C, D, and E from D-Glutamic Acid, Utilizing Lipase-catalyzed Site-selective Reactions on Intermediates2020
Author(s)
Rinta Hashiba, Riichi Hashimoto, Momoko Nishiguchi, Toshifumi Kobayashi, Kengo Hanaya, Shuhei Higashibayashi, and Takeshi Sugai
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Journal Title
Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry
Volume: 84
Pages: 未定
DOI
Peer Reviewed
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