Mechanisms underlying enhanced GLP-1 response in diet-induced obesity

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K05860
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 比良 徹 北海道大学, 農学研究院, 准教授 (10396301)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 消化管ホルモン

Outline of Annual Research Achievements

消化管ホルモンGLP-1は、食事刺激により消化管内分泌細胞から分泌され、インスリン分泌増強や食欲抑制などをもたらす。これまでに、食事誘導性の肥満や耐糖能異常の発症過程で、食後GLP-1分泌が増大することを見出した。しかし、消化管および消化管内分泌細胞にどのような変化が生じているのかは不明であり、本研究課題は、これを詳細に解析し、その分子メカニズムを明らかにすることを目的とした。
遺伝的糖尿病モデルラットと正常ラットそれぞれに、普通食または高脂肪高ショ糖食を長期間摂取させたところ、両ラットともに、高脂肪高ショ糖食の長期摂取により耐糖能不全が生じたが、その程度は糖尿病モデルラットの方が顕著であった。食後GLP-1分泌は、正常ラットでは高脂肪高ショ糖食の持続摂取により増大したが、糖尿病モデルラットではそのような増大は見られなかった。
正常ラットに比べて遺伝的糖尿病モデルラットの消化管において、脂肪酸受容体の一つの発現レベルが低いことが見出された。このことから、この脂肪酸受容体が、食事誘導性肥満におけるGLP-1分泌応答増大に寄与することが示唆された。
また、食事成分のうち、脂質への応答増大が比較的早期で誘導され、その後糖質に対するGLP-1分泌増大も引き起こされたことから、食後GLP-1応答はそれに含まれる脂質のみへの応答では無いことが示唆された。また、事誘導性肥満におけるGLP-1分泌応答の増大には小腸下部の寄与が大きいが、それには組織中GLP-1含量は関与しないことが示唆された。