2019 Fiscal Year Research-status Report
コラーゲン由来ペプチドの脳神経調節作用のメカニズム解明
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19K05927
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| Research Institution | Utsunomiya University |
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Principal Investigator |
水重 貴文 宇都宮大学, 農学部, 准教授 (70571008)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | コラーゲンペプチド / うつ様行動 / ストレス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々はこれまで、コラーゲン分解物の経口投与によりうつ様行動が減少することをマウスを用いた行動学的手法により明らかにした。本研究では、コラーゲン分解物の抗うつ作用の活性成分および作用メカニズムを明らかにすることを目的とした。
今年度は初めに、生姜由来酵素を用いたコラーゲン分解物（GDCH)が他のコラーゲン分解物よりも抗うつ活性が強力であることを見出した。次に、GDCHの経口投与後に高効率に体内循環しているジペプチドであるプロリルヒドロキシプロリン（PO）とヒドロキシプロリルグリシン（OG)を経口投与し、抗うつ作用について検討したところ、PO投与による抗うつ作用が認められた。一方、OG投与による抗うつ作用は認められなかった。POの構成アミノ酸、プロリンと水酸化プロリンの投与による抗うつ作用は認められなかった。以上より、GDCHの抗うつ作用の活性成分候補の１つとしてPOを見出した。
うつ様行動は、脳海馬における神経前駆細胞の増殖と関連することが報告されている。GDCHやPOの経口投与における海馬神経前駆細胞の増殖活性を調べたところ、GDCHおよびPOの経口投与により、増殖細胞マーカーであるki67の陽性細胞数が海馬において有意に増加した。以上より、GDCHおよびPOは、海馬神経前駆細胞の増殖を促進することが明らかとなった。また、GDCH投与時に神経前駆細胞の増殖に関わる神経栄養因子の遺伝子発現を調べたところ、グリア細胞株由来神経栄養因子と毛様体神経栄養因子の発現が有意に増加した。さらに、ドーパミンD1受容体阻害剤を投与によりGDCHの抗うつ作用が消失したことから、ドーパミン神経の関与が示唆された。
上記の結果から、今年度、GDCHの抗うつ作用の活性成分と関連因子を見出すことができた。来年度は、さらに活性成分候補の探索と関連因子の関係性について検討したい。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では、コラーゲン分解物の抗うつ作用における活性成分の特定と脳内メカニズムの解明を目指している。１年目の進捗状況として、コラーゲン由来ペプチドであるプロリルヒドロキシプロリン（PO)が経口投与で有効な抗うつ作用を有することを見出した。また、コラーゲン分解物やPOの経口投与により、うつ様行動の制御に関わることが指摘されている海馬神経前駆細胞の増殖が促進することを明らかにした。コラーゲン分解物の投与により、海馬神経前駆細胞の増殖や分化に関わる神経栄養因子であるグリア細胞株由来神経栄養因子と毛様体神経栄養因子の遺伝子発現量が増加することも明らかにした。さらに、行動薬理学的手法により、ドーパミン神経の関与が示唆された。これらのことから、コラーゲン分解物の抗うつ作用のメカニズムの一端を明らかにすることができた。
当初の仮説で期待したように、コラーゲン分解物の活性成分候補の１つを決定することと脳内メカニズム解明に向けて解析ターゲットとなる脳内領域や関連因子を絞り込むことができた。以上より、我々は、本研究がおおむね順調に進展しているものと判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在までの進捗状況に記載したように、本年度の検討により、コラーゲン分解物の抗うつ作用の活性成分候補とメカニズムの一端を特定することができた。今後は、引き続き、当初の計画にあるように、活性成分候補のさらなる探索を行う。また、うつ様行動の制御仮説として、ストレス応答仮説や神経免疫仮説など他の仮説についても検討を行い、コラーゲン分解物の抗うつ作用メカニズムの全容解明を目指す。これまでの研究計画の変更は必要ないと考えている。それぞれの仮説を検証していくが、各仮説に基づいた現象がどのように連携し総合的に効果を惹起しているのかを明らかにすることが今後の課題となる。細かい実験スケジュールの設定、脳内カニュレーションや経時的な試料のサンプリング方法などをこれまでの結果との比較検討により計画をし、実験を遂行したいと考えている。
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| Causes of Carryover |
コロナウィルスの影響で日本農芸化学会の開催が中止となったため、旅費で使用予定であった予算（69886円）が残った。研究計画どおりに研究が進行した場合、研究計画では予算が不足することも想定されていたため、本年度の残予算は、来年度の試薬や動物の購入費用および学会参加時の旅費など、その研究予算を補填するために使用する予定である。
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[Journal Article] Prolyl-hydroxyproline, a collagen-derived dipeptide, enhances hippocampal cell proliferation, which leads to antidepressant-like effects in mice.2020
Author(s)
Nogimura D, Mizushige T, Taga Y, Nagai A, Shoji S, Azuma N, Kusubata M, Adachi SI, Yoshizawa F, Kabuyama Y.
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Journal Title
FASEB J
Volume: 34
Pages: 5715-5723
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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