2019 Fiscal Year Research-status Report
Molecular design of non-steroidal ecdysone-like compounds
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19K06051
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
中川 好秋 京都大学, 農学研究科, 准教授 (80155689)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | ecdysone / ponasterone A / steroids / ecdysone receptor / pharmacophore / virtual screening |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昆虫の脱皮ホルモンは，20-hydroxyecdysone (20E)と呼ばれるステロイドホルモンである．20Eは，ステロール骨格(A/B/C/D)のD環の17位にヒドロキシアルキル側鎖をもった化合物である．20位にOHを持たない化合物は，ecdysone (E)で，20Eの生合成の前駆体である．Eの活性は20Eの1/50 - 1/100程度であるが，20Eの側鎖末端の25位のOH基がない化合物であるponasterone A (PonA)は20Eよりも20-30倍高い活性を持っている．先行研究で，PonAの側鎖構造を固定し，ステロール骨格を変えた化合物を合成して，脱皮ホルモン受容体に対する活性を定量的に評価し，構造活性相関情報を得ている．本研究では，20EおよびPonAのヒドロキシ側鎖を固定して，ステロール環を種々変化させた化合物，側鎖の22位のOH基がカルボニルに変わった化合物の活性評価を行った．PonAのC環の9位と11位のC-C結合が2重結合となった化合物は，PonAの1/3に活性は低下するが，20Eよりも10倍程度高い活性を示すことがわかった．また，14位に水酸基を持たない化合物も比較的高い活性を示し，受容体結合にとってそれほど重要な役割を果たすものではないことがわかった．一方で，非ステロイド系の脱皮ホルモンアゴニストである tetrahydroquinoline (THQ)類は双翅目の中の蚊に対してのみ強い活性を示し，鱗翅目に対する活性は弱くTHQの結合部位はDBHやIMDの結合部位とは異なると考えられている．そこで，THQの結合部位を明らかにすることを目的として，ネッタイシマカの脱皮ホルモン受容体を，大腸菌を用いて合成し，結晶化を試みた．ある条件下で，再現性良く結晶が得られたが，構造解析には至っていない．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
天然型の脱皮ホルモンである20-hydroxyecdysone (ステロイド化合物)の結合部位に結合可能な非ステロイド化合物を探索することを目的とした研究である．研究者らのグループは，以前に植物ステロイドホルモンの結合部位に結合可能な非ステロイド化合物をバーチャルスクリーングの手法を用いて発見した．その研究で用いたLigandScoutを用いて探索を行っている．それはリガンドー受容体結合モデルをもとにファーマコフォアを構築して，大量の化学構造データーのライブラリー（数百万構造あるいはそれ以上）からコンピューターを使ってスクリーニングする手法である．以前に行った植物ステロイドホルモン様化合物のスクリーニングでは，デフォルのファーマコフォアでは，もとのステロイドホルモンあるいはそれとほとんどかわらないステロイド化合物しかヒットしなかった．そこで，ステロド化合物で得られた構造活性相関をもとに，ファーマコフォアを修正し最終的に500万化合物から24個の化合物をえることができた．その経験をもとに，ステロイド型の脱皮ホルモンの構造活性相関を詳細に解析中である．
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| Strategy for Future Research Activity |
まず，ステロイド化合物の構造活性相関を詳細に解析し，バーチャルスクリーニングソフトであるLigandScoutのデフォルトで設定されるファーマコフォアを修正する．すなわち，デフォルトのファーマコフォアを用いたスクリーニングでは，その厳しい排除領域（立体的）や，それほど必須とは思えない水素結合受容性 (HB-acceptor)と水素結合供与性（HB-acceptor）の存在のために，もとの結晶構造のリガンド分子しか得られないということがある．そこで，まず，ステロイドホルモンの構造活性相関の結果をもとにして，リガンドー受容体結合に要求される立体的，電子的効果を明らかにする．次に，この構造活性相関で得られた情報をもとにファーマコフォアを修正し，これまでに活性評価を行ってきた約40種のステロイド化合物をLigandScoutによってスクリーニングする．活性のある化合物がヒットし，不活性な化合物が選抜されないファーマコフォア条件を見つける．以上の方法によって，スクリーニングを行うファーマコフォアを新たに構築し，それを使って800万の構造データベースからスクリーニングを行って非ステロイド型の化合物を選抜する．
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| Causes of Carryover |
本課題は次年度も継続予定で，115円で購入できるものがなかったため，次年度に繰り越した．
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[Journal Article] Genome-wide identification of tebufenozide resistant genes in the smaller tea tortrix Adoxophyes honmai (Lepidoptera: Tortricidae)2019
Author(s)
Miwa Uchibori-Asano, Akiya Jouraku, Toru Uchiyama, Kakeru Yokoi, Gaku Akiduki, Yoshitaka Suetsugu, Tetsuya Kobayashi, Akihito Ozawa, Sako Minami, Chiharu Ishizuka, Yoshiaki Nakagawa, Takaaki Daimon, Tetsuro Shinoda
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Journal Title
Sci. Rep.
Volume: 9
Pages: 1-12
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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