2019 Fiscal Year Research-status Report
承認済み医薬品によるコロナウイルス複製工場DMVs阻害メカニズムの解明とその応用
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19K06393
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| Research Institution | Nippon Veterinary and Life Science University |
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Principal Investigator |
氏家 誠 日本獣医生命科学大学, 獣医学部, 准教授 (50415478)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
袴田 航 日本大学, 生物資源科学部, 准教授 (10333337)
松山 州徳 国立感染症研究所, ウイルス第三部, 室長 (90373399)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | コロナウイルス / ドラッグリポジショニング / 抗ウイルス薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
コロナウイルス(CoV)は、ヒトや動物に重篤な疾病を引き起こすウイルスを多く含む。2020年からは、新型CoV(SARS-CoV2)が世界的に猛威を振るっており、治療薬の開発が急務となっている。CoVは、宿主細胞に感染すると、宿主由来の2重膜を変化させてDMVsと呼ばれるCoV専用の複製工場を形成する。DMVsはCoVの増殖に必須である事から、魅力的な創薬ターゲットであるが、DMVs形成を阻害する化合物は現在、ほとんど見つかっていない。報告者らは、承認済み医薬品の中からCoVのDMVs形成を阻害し幅広いCoVに抗ウイルス活性を示す2種の医薬品を発見した。本研究では、この2種の医薬品に見られた、DMVs形成阻害メカニズムの解明を行うと共に、これら医薬品のCoV治療薬への応用と、これらを基にした新規薬剤の開発を行う。本年度は、2種の医薬品のうちの1種（抗ステロイド剤:SAIDs）に注目して解析を行い、以下の成果を得た。
1) 約100種のSAIDsの抗CoV活性の評価を行ない、一部のSAIDsに強い抗CoV活性を見出した。同定したSAIDsは、MHVやMERS-CoV及び現在流行中のSARS-CoV2に対して強い抗CoV活性を示した。
2) このSAIDsに対するMERS-CoV耐性ウイルスの分離と解析を行ったところ、耐性ウイルスは特定のウイルス蛋白質に変異を持つ事が分かった。この事から、このSAIDsはウイルスの特定の蛋白質に作用して抗CoV活性を発揮する事が分かった。
報告者らの発見したSAIDsは、副作用が少なく妊婦にも使用できる事が知られており、幅広いCoVに対する治療薬としての応用が期待される。一方、SAIDsは研究当初の予備データからCoVのDMVs形成阻害作用を持つと考えられたが、現時点では特定蛋白質とDMVs形成との関連が不明であり、さらなる解析が必要である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究は、3年計画となっており、研究期間中に2種の承認済み医薬品（小胞体αグルコシダーゼ阻害薬：AGI及び、一部抗ステロイド剤：SAIDs)に見られた DMVs形成阻害メカニズムの解明、その医薬品のCoV治療薬への応用、及び新規AGIの開発とSAIDsのさらなる検索を行う事を計画している。当初は、2種の医薬品の解析を並行して行う予定であったが、初年度はSAIDsに焦点を当てて解析を行うこととなった。この結果、初年度には、100種以上のSAIDsの抗CoV評価を行い、抗CoV活性を持つ2つのSAIDｓを同定した。また、この中の1つのSAIDがCoVの特定のウイルス蛋白質を標的として抗ウイルス活性を示す事を明らかにした。さらに、このSAIDは、現在流行中のSARS-CoV2に対しても強い抗CoV活性を示すことが分かり、実際、COVID-19患者への試験的治療も行われている。以上の事から、SAIDsに関しては、当初の予定以上に研究計画が進んだものの、AGIの進捗がほどんどなかったため、進捗状況を「②おおむね順調に進展している」とした。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度は、SAIDsの抗CoVメカニズムに関する大きな知見と進捗が得られた。本研究で明らかとなった、SAIDが標的とするCoVの特定ウイルス蛋白質は、ウイルス増殖においてその機能が良くわかっておらず、今後の解析によって、特定蛋白質そのものの機能同定につながる可能性がある。一方、SAIDsは予備的データよりCoVのDMVs形成を阻害すると考えられたが、現時点では特定蛋白質とDMVs形成との関連が不明であり、今後のさらなる解析が必要である。
また、もう一種の承認済み医薬品であるAGIに関しては、来年度以降に本格的な解析に進み、DMVs形成阻害メカニズムの解明及び新規AGIの開発を行いたい。
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| Causes of Carryover |
本年度の直接経費1,200,000円は、ほぼ計画通りに使用したが、納品の遅延より本学の検収を受けられない品物があった。このため少額ながら26,643円の未使用金が発生した。これらの未使用金は次年度に繰り越すこととし、主に、プラスチック消耗品に使用する予定である。
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[Journal Article] A novel defective recombinant porcine enterovirus G virus carrying a porcine torovirus papain-like cysteine protease gene and a putative anti-apoptosis gene in place of viral structural protein genes.2019
Author(s)
Imai R, Nagai M, Oba M, Sakaguchi S, Ujike M, Kimura R, Kida M, Masuda T, Kuroda M, Wen R, Li K, Katayama Y, Naoi Y, Tsuchiaka S, Omatsu T, Yamazato H, Makino S, Mizutani T.
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Journal Title
Infect Genet Evol.
Volume: 75
Pages: 103975
DOI
Peer Reviewed
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