Elucidation of the mechanism of inhibition of coronavirus DMVs formation by approved drugs.

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K06393
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 42020:Veterinary medical science-related
• Research Institution: Nippon Veterinary and Life Science University
• Principal Investigator: Ujike Makoto 日本獣医生命科学大学, 獣医学部, 准教授 (50415478)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 袴田 航 日本大学, 生物資源科学部, 教授 (10333337) ; 松山 州徳 国立感染症研究所, ウイルス第三部, 室長 (90373399)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: コロナウイルス / DMVs / 小胞体αグルコシダーゼ阻害剤 / 小胞体ステロイド系抗炎症剤 / ドラッグリポジショニング

Outline of Final Research Achievements

Coronaviruses (CoVs) infection induces double membrane vesicles (DMVs) derived from the host bilayer membrane as an CoV replication factory. Previous our studies have shown that endoplasmic reticulum α-glucosidase inhibitors (AGIs) and some steroidal anti-inflammatory drugs (SAIDs) inhibit DMVs formation and that these drugs exhibit antiviral activity against a wide range of CoVs. In this study, we elucidated the mechanism of inhibition of DMVs formation observed in these two drugs. DMVs are formed by the CoV nonstructural proteins NSP3, NSP4, and NSP6, and we found that some SAIDs mainly affect NSP3 or NSP4, and AGIs affect NSP4, resulting in inhibition of DMV formation.

Free Research Field

獣医学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

現在も続く新型CoVの世界的大流行により、抗CoV薬の開発が求められている。現在開発中の抗CoV候補薬の多くは、ウイルス複製酵素やウイルス・宿主の蛋白分解酵素などを標的とし、DMVを標的とするものはほとんど開発されていない。本研究により見出された、2つの医薬品はin vitroで幅広いCoVsに高い抗ウイルス活性を示し、その効果はCoVのDMV形成阻害に起因することを明らかにした。残念ながら、このうちSAIDsは、新型CoV患者を対象とした臨床試験において、有意な治療効果を示すことができなかった。今後は、AGIsのDMV形成阻害メカニズムをさらに解析し、AGIsの臨床応用を目指したい。