トランスグルタミナーゼを標的とした神経変性疾患の発症機構解明

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K06441
• Research Institution: Osaka Prefecture University
• Principal Investigator: 高野 桂 大阪府立大学, 生命環境科学研究科, 准教授 (50453139)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: トランスグルタミナーゼ / ミクログリア / アストロサイト

Outline of Annual Research Achievements

脳には神経細胞以外にオリゴデンドロサイト、アストロサイト、ミクログリアと呼ばれる3種類のグリア細胞が存在し、正常な脳機能の維持に重要であること、アストロサイトやミクログリアの機能異常は種々の脳疾患の原因ともなり得ることが報告されている。
蛋白質のグルタミン残基とリジン残基との間で架橋結合を形成する酵素であるトランスグルタミナーゼ(TGs)は、血液凝固や皮膚の角質化など、生体の維持に不可欠な機能を有しており、ヒトでは8種類の遺伝子が同定されている。中でもtissue-type transglutaminase (tTG; TG2)は生体内に広く存在し、種々のストレス状況下において発現誘導されることが報告されており、多機能酵素として知られている。また、血液凝固第13因子の活性部位であるAサブユニット(FXIII-A)もTGsの1つであり、血液凝固以外に、細胞内でのシグナル伝達に関与するとの報告がある。近年、アルツハイマー病やパーキンソン病、ハンチントン病等の様々な神経変性疾患において、TG2の発現上昇が認められることや、それらの疾患に特徴的な凝集体の構成蛋白がTG2の基質となること、アルツハイマー病患者の死後脳においてミクログリアでのFXIII-Aの発現が上昇していることなどが報告されていることから、中枢神経系におけるTGsの役割が注目されてきている。
しかしながら、中枢神経系におけるTGsの詳細な発現分布と各細胞における機能についてはあまり報告されていない。本研究では、申請者がこれまで報告してきたグリア細胞の機能におけるTGsの関与をさらに進めて、グリア細胞におけるTGsの変化が、神経変性疾患の発症メカニズムに寄与する可能性を解明する。本研究の成果から神経変性疾患の新規発症機構が解明されれば、新たな治療法開発につながると期待される。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

産前産後の休暇および育児休業の取得により研究を中断したため。

Strategy for Future Research Activity

研究支援員の利用申請など、研究を補助する人員を確保し、実験の実施を推進する。また、本研究課題は、申請者と所属する研究室の学生とで実施する予定であるため、複数の学生に同時並行で実験を実施してもらうことによって研究を推進する。
当初の研究計画において細胞を用いた実験を行った後に疾患モデル動物を用いた実験を行う予定であったが、産前産後の休暇および育児休業の取得により研究を中断した期間、細胞培養や動物の飼育が出来なかったため、今後は細胞を用いた実験と同時並行で疾患モデル動物の飼育を開始することにより研究遂行が推進できると考えられる。

Causes of Carryover

産前産後の休暇および育児休業の取得により研究を中断する必要があり、助成金の使用が減ったため。次年度に試薬等の物品購入費用として使用する。