トランスグルタミナーゼを標的とした神経変性疾患の発症機構解明

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K06441
• Research Institution: Osaka Prefecture University
• Principal Investigator: 高野 桂 大阪府立大学, 生命環境科学研究科, 准教授 (50453139)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: ミクログリア / アストロサイト / トランスグルタミナーゼ

Outline of Annual Research Achievements

蛋白質架橋結合形成酵素であるトランスグルタミナーゼ(TGs)は、哺乳類では8種類が知られており、種々の生理作用に関与している。脳ではTG1～TG3と血液凝固第13因子(FXIII)が発現していることが報告されているが、その発現分布や機能の詳細は分かっていない。我々はこれまでに、神経細胞の正常な機能に必要なグリア細胞のうち、アストロサイトおよびミクログリアにおけるTGsの発現とその機能について研究を行ってきた。その結果、アストロサイトにTG1,TG2,TG3とFXIII、ミクログリアにTG2とFXIIIが少なくとも発現していることを確認した。特にTG2はアストロサイトおよびミクログリアの活性化時に発現が上昇し、一酸化窒素(NO)産生や貪食能に関与することが示唆された。
アルツハイマー病の脳内で見られるアミロイドβ(Aβ)凝集体は、Aβモノマー同士が結合し、オリゴマー、ポリマーを経て形成される。アストロサイトやミクログリアは細胞外のAβを除去する機能を持つが、一方でAβはグリア細胞を活性化し、NOやサイトカインの産生増加などを介して神経障害を引き起こす。また高濃度のAβは直接神経細胞毒性を示す。我々の研究結果から、アストロサイトから放出されるTGs、TG1,TG2,FXIIIが細胞外でのAβ凝集を促進する可能性が示唆された。また、ミクログリアに発現するTG2は介在蛋白質との結合を介してAβの取り込みに寄与することが示唆された。Aβを取り込んだミクログリアは活性化し炎症反応を起こすと考えられる。
今後は、これらのグリア細胞におけるTGs発現の変化と機能変化が神経細胞および脳機能に与える影響をさらに検討していく必要がある。また疾患モデルなどを用いて、TGsの発現・機能制御が発症予防や治療に寄与するのかどうかを検討する。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

2019年度は産休育休により研究代表者の実験実施・統括が行えず、2020年度は新型コロナウイルス感染症流行により大学での研究実施に制限がかかったため、研究中断を余儀なくされる期間が多くあった。

Strategy for Future Research Activity

感染症による研究中断については予測ができず避けられないため、研究が実施できる期間に、複数の研究室所属学生への指導や研究支援員の配置依頼などにより、実験を同時並行して進められるように計画立てる。

Causes of Carryover

2020年度は新型コロナウイルス感染症の流行のため、大学全体としての研究活動制限や実験を実施する学生の登校禁止などがあり、研究活動中断・縮小を余儀なくされたため、予定通りに実験を実施することができなかった。次年度に研究試薬等の購入のための物品費として使用する。