2021 Fiscal Year Annual Research Report
新規てんかん原因遺伝子欠損マウスを用いたてんかんの原理解明と治療法の開発
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19K06464
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| Research Institution | Institute for Developmental Research Aichi Developmental Disability Center |
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Principal Investigator |
飯田 真智子 愛知県医療療育総合センター発達障害研究所, 障害モデル研究部, 主任研究員 (60465515)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
浅井 真人 愛知県医療療育総合センター発達障害研究所, 障害モデル研究部, 部長 (70543536)
田中 基樹 愛知県医療療育総合センター発達障害研究所, 障害モデル研究部, 研究員 (90584673)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | てんかん / Girdin/ccdc88a |
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| Outline of Annual Research Achievements |
てんかんは最も多い脳疾患の１つであり、日本では約100万人が罹患する。未だ3-4割が難治となるため、新たな視点に立ったてんかん病態解明と治療法開発が求められる。我々の研究グループはアクチン結合タンパク質であるGirdin/ccdc88aを全身性に欠損させたgermline global homo knockoutマウス(gKO)が、完全浸透率にて自発性の強直間大発作（GTCSs）を起こすことを見出した。本研究課題では、昨年度までに、gKOが表面妥当性、構成妥当性、予測妥当性の観点から、古典的海馬硬化を伴う内側側頭葉てんかん（MTLE-HS）のモデル動物となりうることを報告した。さらに、成体gKOの海馬において、抑制性（Gad65/67陽性）ニューロンが著しく欠損していることを明らかにした。
最終年度にあたる本年度の研究では、gKOの成体海馬に生じた抑制性ニューロンの欠損が、胎生期（胎生14.5日）に遡った基底核原基からの幼若抑制ニューロンの遊走障害に起因する可能性を見出した。次に、この胎生期の抑制性ニューロン遊走障害が成体で発症するてんかんの原因となり得るかを明らかにするために、内側基底核原基から遊走する抑制ニューロンでのみGirdinを欠損させたコンディショナルhom KOマウス（cKO）を作製した。その結果、成獣cKOの海馬でも抑制ニューロンの欠損が生じたことから、抑制ニューロンに限定したGirdin欠損が細胞自律的な遊走障害を引き起こすことが示唆された。さらに重要なことに、成体cKOでは、高浸透率にて自発性のてんかん発作（GTSCs）が生じた。以上より、内側基底核原基から遊走する抑制ニューロンリネージでのGirdin欠損がてんかん誘発の十分条件であることが明らかになった。
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