新規1型糖尿病モデルを用いたアルツハイマー病態誘導メカニズムの解明

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K06466
• Research Institution: University of Fukui
• Principal Investigator: 徳永 暁憲 福井大学, ライフサイエンス支援センター, 准教授 (70549451)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 多田 敬典 横浜市立大学, 医学研究科, 特任准教授 (20464993)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: アルツハイマー病 / 1型糖尿病

Outline of Annual Research Achievements

糖尿病は末梢組織の機能障害だけでなくアルツハイマー病（AD）を含む認知症のリスク要因となることが知られるが、糖代謝異常がどのように脳に作用して認知機能障害を誘導するのか詳細な分子メカニズムは不明である。本研究ではSTZ投与による1型糖尿病モデルマウスとADモデルマウス(変異APPノックインマウス)を用いて糖尿病とアルツハイマー病の両疾患で生じる脳内環境変化を精査し、海馬・前頭葉部位での機能的タンパク質のシグナル修飾変化が認知機能にどのように影響するか検討する。
これまでにSTZ投与マウス脳とアルツハイマー脳で共通する分子シグナル変化として、糖代謝調節因子としての役割も持つAKT, GSK3βのリン酸化亢進が観察されている。STZマウスでは発症後1ヶ月程度の短期間で顕著なシグナル異常が観察されるのに対し、ADマウスでは脳内にAβ蓄積が検出される6ヶ月齢以降で徐々に増加する傾向が見られた。またSTZマウスでの行動学的試験の結果、認知機能の低下が認められる時期に先んじて早期段階から脳内シグナルの異常が検出されていることから、発症段階で生じる脳内変容の指標として有効であると考えられる。一方でSTZマウスおよびADマウス脳ではIba1陽性ミクログリアの活性化が認められるが、AD病変で見られるアストロサイトの集積はSTZマウス脳では観察されなかった。両疾患では脳内炎症が観察されるものの、そこに関わるシグナル変動には相違が見られており糖代謝シグナルの制御破綻がどのようにAD病変の増悪化に関わるのか引き続き検討を試みる。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

コロナ禍の影響により予定していたADモデルマウスの導入および繁殖計画に遅れが生じたため。
令和3年度では解析に必要とするサンプル匹数が得られる見込みでる。

Strategy for Future Research Activity

STZ投与マウスとADマウスを用いて脳内でのシグナル因子のリン酸化状態を比較検討すると共に、STZを投与したADマウス(STZ-ADマウス)を用いて糖尿病の付加によるAD病態の変化、両疾患の関連性、認知機能障害の増悪化について検証する。
１）海馬・前頭葉部位の機能的タンパク質のシグナル修飾変化を生化学的に解析する　２）免疫組織学的解析により炎症性細胞の増加など脳内環境変化を観察する　３）複数の行動試験を実施し、認知機能障害の中核症状および周辺様症状を解析する。

Causes of Carryover

次年度使用額が生じた理由は、外部からの遺伝子組換えマウス(ADモデルマウス)の導入に予測よりも時間を要したため。
その結果、解析に使用する個体数が限定され生化学的解析(タンパク質発現・修飾)に必要な物品費や動物飼育経費が抑えられた。使用計画として、次年度使用額は主に物品費に計上し、生化学実験や免疫組織染色に使用する抗体・試薬を購入する費用に充てる。また今年度予定していたマウス個体の実験を併せて実施するため動物飼育経費が増加する見込である。新型コロナウイルスの状況が落ち着くようであれば、一部旅費に計上し学会参加費等に使用する。