新規1型糖尿病モデルを用いたアルツハイマー病態誘導メカニズムの解明

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K06466
• Research Institution: University of Fukui
• Principal Investigator: 徳永 暁憲 福井大学, ライフサイエンス支援センター, 准教授 (70549451)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 多田 敬典 至学館大学, 健康科学部, 教授 (20464993)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: アルツハイマー病

Outline of Annual Research Achievements

糖尿病は末梢組織の機能障害だけでなくアルツハイマー病(AD)を含む認知症のリスク要因となることが知られるが、糖代謝異常がどのように脳に作用して認知機能障害を誘導するのか詳細な分子メカニズムは不明である。本研究ではSTZ投与による1型糖尿病モデルマウスとADモデルマウス(変異APPノックインマウス)を用いて糖尿病とアルツハイマー病の両疾患で生じる脳内環境変化を精査し、海馬・前頭葉部位での機能的タンパク質のシグナル修飾変化と、認知機能との相関性を検討した。
STZマウス脳とアルツハイマーモデルマウス脳で共通する分子シグナル変化として、AKT, GSK3βのリン酸化亢進が観察され、またp38およびJNK-MAPKのリン酸化にも有意な変化を認めた。一方で脳以外の末梢組織ではAKTのリン酸化亢進は認められず、脳特異的な反応であった。STZマウスでは発症後1ヶ月程の短期間で顕著なシグナル亢進が観察され、行動学的試験で認知機能の低下が認められる時期に先んじて早期段階から脳内シグナルの異常が検出されることから、発症の早期段階で生じる脳内変容の指標として有効であると考えられる。
更にAD病変の構成要因であるTau蛋白質の動態変化に関して解析した結果、STZマウス脳ではGSK3βのリン酸化亢進に伴うTauの異常リン酸化も認められた。これらのSTZマウス脳でみられるシグナル異常はインスリン投与による高血糖症の緩和で低減されたことから、高血糖状態が脳内でのGSK3β,Tauの異常リン酸化を引き起こす要因となっていることが示された。