Modeling complex diseases using mouse subspecies strains

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K06477
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 42040:Laboratory animal science-related
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: Amano Takanori 国立研究開発法人理化学研究所, バイオリソース研究センター, チームリーダー (20419849)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 疾患モデル / マウス / ゲノム / 遺伝子発現 / ヒルシュスプルング病

Outline of Final Research Achievements

To clarify the influence of cis-variants on pathogenic phenotypes, we analysed mouse models of Hirschsprung's disease. Japanese Fancy Mouse 1 (JF1) is an inbred strain belonging to Japanese wild mouse subspecies, Mus musculus molossinus, and exhibits various disease symptoms including megacolon. The disease symptoms are thought to be caused by an insertional variant of a transposable element at the Ednrb locus. By using the CRISPR/Cas9 genome editing technology, the transposable element was deleted from the JF1 genome. Removal of the transposon insertion relieved piebald coat color and enteric nervous development in the colon. Comparative transcriptome analyses between C57BL/6 and JF1 mouse subspecies revealed potential risk variants associated with Hirschsprung's disease besides the transposon insertion at the Ednrb locus.

Free Research Field

発生遺伝学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

多因子疾患の発症メカニズムとして、ゲノムのシス制御配列のバリアントに基づく遺伝子発現量の変動が重要であることが提唱されている。しかし、複合的なシスバリアントの効果がどのように疾患表現型の違いを生み出しているのか、実験的に実証した研究はほとんどない。本研究では、ゲノム多様性を十分に有したマウス亜種系統を利用して、シスバリアントの効果を反映するアレル特異的遺伝子発現の検出を行った。多因子疾患のモデリングを通じて、ゲノムの非コード領域の役割を解明するためのin vivoの実験モデルを構築できた。