Establishment of a comprehensive model for understanding genotoxic R-loop in cancer cells

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K06493
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 43010:Molecular biology-related
• Research Institution: Tokai University
• Principal Investigator: WATANABE Takaaki 東海大学, 医学部, 講師 (20421365)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: R-loop / 紫外線 / DNA修復 / DNA複製ストレス / 皮膚癌

Outline of Final Research Achievements

R-loop structures formed in transcriptional processes cause DNA replication stress and DNA breaks, leading to genome instability, while the structures are involved in the canonical regulation of gene expression. This study provided the possibility that UV-induced phosphorylation at Ser153 of DGCR8, a miRNA processing factor, plays a critical role in R-loop regulation accompanied by the interaction with proteins for transcription-coupled nucleotide excision repair and RNA helicases. In addition, the phosphorylated DGCR8 was suggested to regulate DNA replication in response to UV-irradiation. Thus, DGCR8 has the potential to modulate replication stress and DNA breaks caused by UV-induced accumulation of R-loop, leading to better understanding of cancer-associated R-loop.

Free Research Field

分子細胞生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

皮膚癌は世界的に深刻な死因の一つであり、日本では近年高齢者の罹患率が大きく上昇し、高齢化社会に伴う患者数増加が予想される。また欧米では、今後20年で皮膚癌の一種のメラノーマの罹患数が倍増し、第二位になると予想されている。紫外線はその最大の要因であるが、癌の引き金となり得るR-loopというゲノム構造との関係には不明な点が残されていた。本研究では異なる経路で働くことが知られるDGCR8が紫外線によるR-loopの過剰な蓄積を防ぐ役割を果たしている可能性を初めて示した。またR-loopは紫外線以外の様々な原因で蓄積するため、DGCR8による制御機構の解明が更なる波及効果を生むと期待できる。