2021 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of mechanisms for recognition of natural substrate and its structure-function alternation by peptidylarginine deiminase
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19K06507
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| Research Institution | Ibaraki University |
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Principal Investigator |
海野 昌喜 茨城大学, 理工学研究科(工学野), 教授 (10359549)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | シトルリン化 / 立体構造 / 構造変化 / 機能変化 / PAD3 / S100A3 / 毛髪 / 構造生物学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
タンパク質脱イミノ化酵素（PAD）は、Ca2+依存的に、標的タンパク質中のアルギニン残基をシトルリン残基に変換する酵素の総称である。哺乳類のPADには5つのアイソザイムが存在し、様々な病気の発生に関与している。そのため、アイソザイム選択的阻害剤の設計が強く望まれている。また、毛髪キューティクルに多量に存在するS100A3蛋白質（S100A3）は、PAD3の天然基質であり、S100A3のArg51がシトルリン化を受けると四量体を形成すること、および、Ca2+とZn2+との結合親和性が上昇することが知られていた。本研究では、PAD3の立体構造を明らかにし、Ca2+がPAD3に及ぼす影響を、構造と機能の両面から明らかにすることで、アイソザイム選択的阻害剤に関する新たな洞察を与える。さらに、S100A3の四量体化機構と金属イオン結合機構を原子レベルの立体構造や生化学的解析から明らかにすることを目指してきた。
本研究の実施により、PAD3の活性化型、不活性化型の構造を明らかにすることに世界で初めて成功した。この構造解析により、PAD3の構造が同様に毛包に発現するPAD1やPAD2よりも、毛包には発現しないPAD4に類似することを発表した。また、S100A3のシトルリン化モデルとして、Arg51をグルタミンに変換した変異体を用いた物理化学的解析により、四量体の他、六量体と思われる構造が存在することを示唆する結果を得た。これら六量体・四量体・二量体が相互作用することで更なる多量体化を起こし、毛髪キューティクルを形成するということが示唆された。これらの結果は、クオリティーオブライフを豊かにする薬剤の設計などに役立てられる。
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[Journal Article] Structures of human peptidylarginine deiminase type III provide insights into substrate recognition and inhibitor design2021
Author(s)
Kazumasa Funabashi, Mizuki Sawata, Anna Nagai, Megumi Akimoto, Ryutaro Mashimo, Hidenari Takahara, Kenji Kizawa, Paul R.Thompson, Kenji Ite, Kenichi Kitanishi, Masaki Unno*
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Journal Title
Archives of Biochemistry and Biophysics
Volume: 708
Pages: 108911
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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